摘要
目的：尼可地尔（Nicorandil，NIC）是一种新型硝酸酯类化合物，同时也是钾离子通道开放剂，临床用于冠心病及各类心绞痛的治疗。现上市剂型有片剂与注射剂，前者吸收起效缓慢、生物利用度低，不适用于心绞痛的紧急治疗，后者属于侵入性给药，会给患者带来一定痛苦，且需协助用药，用药依从性差，此外，给药前需要配药、消毒等操作，易延误疾病的治疗。鼻腔给药具有吸收起效快、生物利用度高、使用方便的特点。基于上述分析，本文拟研制成一种吸收起效快、生物利用度高、缓释长效、给药方便、安全性高的NIC鼻用温敏凝胶，旨在为今后研发NIC及其他抗心绞痛药的鼻用新制剂提供理论依据。 方法：首先，建立NIC的HPLC含量测定方法并完成NIC溶液的化学稳定性、油水分配系数（P）及溶解度测定等处方前研究；然后，以离体羊鼻黏膜为实验模型，采用Franz扩散池法，筛选该药物经鼻黏膜吸收的最佳促渗剂；第三，采用中心复合设计-响应面法（CCD-RSM）对NIC鼻用温敏凝胶的处组成及制备工艺进行优化；第四，完成NIC鼻用温敏凝胶的体外质量研究；第五，建立NIC血药浓度测定方法并完成NIC鼻用温敏凝胶在大鼠体内药动学及生物利用度的研究；最后，分别以大鼠和蟾蜍上颚黏膜为实验模型，完成NIC鼻用温敏凝胶在鼻腔内滞留时间及对鼻黏膜毒性的考察。 结果：处方前研究结果可见，所建立NIC的HPLC测定方法专属性强，精密度好和准确度高；该药物溶液在强酸pH下稳定性最好，在弱酸性和中性pH下稳定性次之，在强碱pH下稳定性最差；NIC的P值随着pH增大而呈波动式增加，而该药物的溶解度也随着介质pH值的增大总体呈下降趋势。药物经鼻黏膜吸收促渗剂筛选试验结果显示，0.5%F68的促渗效果最佳。NIC鼻用温敏凝胶处方组成优化实验结果可见，其最佳处方为：2.5%NIC、17.21%F407、0.5%F68、0.38%HPMC、0.5%三氯叔丁醇以及适量水。体外质量研究可见，该制剂外观澄清透明，pH为6.4，胶凝温度为30.92℃，胶凝时间为40.82s，NIC和三氯叔丁醇的含量均在标示量的95.0%~105.0%之间，在80min体外累积溶蚀率大于91.21%，累积释药率为64.78%，且二者间呈明显线性相关(r=0.9994），NIC溶液体外释药较快，60min累积释药高达90.58%，而该药物鼻用温敏凝胶释药速度缓慢，在相同时间累积释药不到50%，7h时累积释药才达84.71%。该制剂在温度超过30℃时其粘度急剧上升，测得其膨胀系数为3.79%，持水率为99.73%。制剂在大鼠体内药动学及生物利用度研究结果可见，鼻腔给予NIC鼻用温敏凝胶及灌胃给予NIC混悬液后，求得二者的主要药动学参数Tmax分别为0.08h和0.33h、Cmax分别为19.63μg·mL-1和12.55μg·mL-1，AUC0-t分别为22.04μg·h·mL-1和28.93μg·h·mL-1，AUC0-∞分别为24.54μg·h·mL-1和30.42μg·h·mL-1，NIC鼻用温敏凝胶剂的相对生物利用度（Fr）为161.34%。制剂在大鼠鼻内滞留时间及对鼻黏膜毒性实验结果可见，NIC鼻用温敏凝胶与生理盐水在大鼠鼻内滞留时间分别为13.4min、2.15min，空白鼻用温敏凝胶、NIC溶液及NIC鼻用温敏凝胶对鼻黏膜均显示有一定毒性，但这种毒性是可逆的和轻微的。 结论：本文通过完成处方前研究、体外药物渗透性实验、处方筛选及制备工艺研究、制剂体外质量评价、体内药动学和生物利用度研究、鼻内滞留时间及鼻黏膜毒性研究等内容，成功制得一种处方组成合理、制备工艺简单、质量稳定可控、体内吸收快、生物利用度高、使用方便及安全较高的NIC鼻用温敏新制剂，为今后研究和开发NIC及其他抗心绞痛药的鼻用新制剂提供了重要参考依据。
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