摘要
吲哚骨架类化合物因其独特的苯并五元含氮杂环化学结构，具有丰富多样的生物活性，因而广泛存在于多种天然产物和药物分子设计中。吲哚衍生物的开发和利用一直是化学家和药物学家的研究热点，近年来有关吲哚骨架活性小分子设计、合成用于医药和农业生产中报道屡见不鲜。 本文以吲哚为母核，以有机小分子氮杂环卡宾(N-Heterocyclic Carbene, NHC)为催化剂，开发一种新的反应体系，通过该反应体系可以高效的、高光学活性的构建一系列结构新颖、具有潜在抑菌生物活性的吲哚C7类功能化衍生物，并对此类目标化合物进行生物活性测试，筛选出具有良好抑菌生物活性的目标化合物。旨在对所开发的反应体系的机理、应用等展开系统的工作，以期利用所开发的反应体系合成绿色、高效、低风险具有较高抑制植物病原菌活性的新型先导化合物。对本论文的主要研究内容进行如下阐述： 1.本部分以NHC为催化剂，催化活化酰基硅烷底物并发生1,3-Brook重排后形成含硅基Breslow中间体，随后该中间体进攻亲电受体吲哚(或咔唑)-7-甲醛发生安息香缩合反应，同时发生1,4-硅基迁移，从而高效构筑一系列化学选择性单一，产率优良，立体选择性好，结构新颖的含α-硅氧基酮手性吲哚(或咔唑)类衍生物。对所构建的手性α-硅氧基酮吲哚衍生物进行抑菌生物活性测试，结果表明：多个目标化合物如Ⅰ-4j、Ⅰ-6a、Ⅰ-6b、Ⅰ-6c、Ⅰ-6e、Ⅰ-6g、Ⅰ-6h、Ⅰ-6i、Ⅰ-6j、Ⅰ-6k、Ⅰ-6l、Ⅰ-6m、Ⅰ-15以及Ⅰ-16在100μg/mL和50μg/mL的测试浓度下对猕猴桃溃疡病菌(Pseudomonas syringae pv. actinidiae, Psa)表现出优异的抑制活性，其抑制率均高于商品对照药噻菌铜和叶枯唑，其中，目标化合物Ⅰ-6a、Ⅰ-6b、Ⅰ-6c、Ⅰ-6h和Ⅰ-6l表现出对Psa最好的抑制活性，其抑制率分别为76.8%和71.0%，82.5%和62.2%，77.3%和74.1%，78.6%和68.1%以及75.3%和66.2%；在探究S和R构型在上活性差异时发现，这两种异构体的抑菌活性差异较小。在初筛测试结果中，将五个活性较好的化合物(Ⅰ-6a、Ⅰ-6b、Ⅰ-6c、Ⅰ-6h和Ⅰ-6l)进行半数有效浓度(EC50)活性测试。化合物(S)-Ⅰ-6c的半数有效浓度较低为15.3μg/mL，其他化合物的半数有效浓度相差较小，没有显著性差异。所测目标化合物的单一构型的R和S体的EC50都优于对照药噻菌铜和叶枯唑。随后，对含α-硅氧基酮手性吲哚(或咔唑)类衍生物抗真菌活性进行了评估，在测试浓度为50μg/mL时，α-硅氧基酮手性吲哚(或咔唑)类衍生物对小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)，辣椒枯萎病菌(Capsicum wilt)和水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)均表现出一定的抑制活性，但是抑制活性都低于商品对照药噁霉灵和多菌灵； 2.在上一部分工作的基础上，对获得的α-硅氧基酮吲哚衍生物进行结构改造优化。同样以有机小分子NHC为催化剂，催化活化α-溴代肉桂醛形成Breslow中间体，再脱去一分子的HBr形成α，β-不饱和酰基唑中间体，随后该中间体与亲电受体4-氨基吲哚发生烷基化反应，从而高效构筑一系列化学选择性单一，产率良好，立体选择性优良，结构新颖的吲哚C7位手性烷基化衍生物。对吲哚C7位手性烷基化衍生物进行抗Psa活性评价，结果表明：化合物Ⅱ-3b、Ⅱ-3c、Ⅱ-3h、Ⅱ-4a以及Ⅱ-4f五个化合物在100μg/mL和50μg/mL的测试浓度下对Psa表现出优异的抑制活性，其抑制率均高于商品对照药噻菌铜和叶枯唑。 通过NHC催化所开发的吲哚C7位不对称官能化反应体系合成了39个手性α-硅氧基酮吲哚衍生物和23个吲哚C7位手性烷基化衍生物，并对CrossBrook-Benzoin反应机理进行了验证，对两个系列的目标化合物进行抗Psa活性测试发现，部分化合物对Psa表现出较好的抑制活性。
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