摘要
中国是农业大国，粮食安全是“国之大者”，保障粮食安全是一个永恒话题。琥珀酸脱氢酶抑制剂（Succinate Dehydrogenase Inhibitors, SDHIs）是一类重要的杀菌剂，在防治植物病害、确保粮食生产安全方面发挥着重要作用。然而，随着SDHIs的广泛使用和使用年限不断增长，导致多种植物病原真菌对现有SDHIs的抗药性问题呈逐年加重趋势。因此，迫切需要开发结构新颖、高效的SDHIs杀菌剂来有效防治真菌病害，并降低抗药性的发生。 为开发结构新颖、高效的SDHIs，基于SDHIs的结构特征，本文通过骨架跃迁和中间体衍生化法的设计策略，将喹唑啉酮、嘧啶基团引入到酰胺结构中，设计、合成了2个系列共45个酰胺类化合物，并采用 1H NMR和 13C NMR表征了化合物的结构。采用菌丝生长速率法初步研究了目标化合物对14种植物病原真菌的抑制活性。利用分子对接初步探究了部分高活性化合物的抑菌机制。主要内容如下： 一、含喹唑啉酮基团的琥珀酸脱氢酶抑制剂的设计、合成与杀菌活性研究 以氟吡菌酰胺为先导，基于骨架跃迁的闭环设计策略，通过引入不同的取代基，共合成了29个含喹唑啉酮基团的琥珀酸脱氢酶抑制剂类化合物（TM-1~TM-29），并通过 1H NMR和 13C NMR表征了它们的结构。初步的杀菌活性研究结果表明，在50μg/mL时，目标化合物对所测试的14种植物病原菌均有不同程度的抑制作用，对苹果轮纹、小麦纹枯、油菜菌核和花生褐斑的抑制活性较为突出，如化合物TM-18对苹果轮纹的抑制率达到89.9%，显著优于啶酰菌胺（27.0%）。EC50测试结果表明，化合物TM-18抑制苹果轮纹的EC50值为8.68μg/mL，化合物TM-24抑制小麦纹枯的EC50值为13.78μg/mL。为了初步探究其作用机制，将活性较高的化合物TM-18和TM-24与琥珀酸脱氢酶（SDH）进行分子对接，结果表明，化合物结构中的N、O原子可与SDH中的Trp-173形成氢键，同时也与多个氨基酸残基通过范德华力相互作用，使得化合物与SDH靶标有很好的结合。 二、含嘧啶基团的苯甲酰胺类化合物的设计、合成与杀菌活性研究 以嘧菌环胺为先导，基于中间体衍生化法，将SDHIs的苯甲酰基引入到嘧菌环胺结构中，形成新的苯甲酰基酰胺类化合物，通过引入不同的苯甲酰基，初步合成了16个含嘧啶基团的苯甲酰胺类化合物（TM-30~TM-45）。它们的结构均经 1H NMR和 13C NMR的表征确认。初步的杀菌活性研究结果表明，在50μg/mL时，受试化合物对所测试的植物病原菌均有不同程度的抑制作用，除了花生褐斑和水稻纹枯，对各种病原菌的抑制活性高于或相当于啶酰菌胺；活性最好的化合物是TM-30，其对油菜菌核的抑制活性为93.1%，具有进一步研究的价值。 综上所述，本文合成了2个系列共计45个含喹唑啉酮、嘧啶基团的酰胺类化合物，经过多次衍生及优化，初步筛选出具有较高抑菌活性的化合物TM-18、TM-24和TM-30。该研究为创制新型的SDHIs提供了一定的参考。
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