摘要
目的： 1.基于国内外相关研究成果，采用文献可视化分析方法，对中药干预失眠的发展趋势进行研究，为中医药治疗方案的制定提供依据。 2.对治疗肝郁化火型失眠的欢馨饮，采用临床随机对照试验的方法进行有效性和安全性评估，为其临床应用奠定基础。 3.利用网络药理学方法，研究欢馨饮对肝郁化火型失眠的作用机理，分析其药效物质主要起作用的成分和核心靶点，为欢馨饮提供可参考的理论依据，使其对失眠的治疗在临床上发挥作用。 方法： (1)文献计量学方法：通过对中国知网(CNKI)文库及WebofScience文库中医药治疗失眠的文献进行收集，时间设置为从建立数据库到2023年12月31日，利用Cite-Space的文献可视化方法，对国内外研究结果进行了分析。 (2)本研究拟以广州中医药大学佛山临床医学院国医馆黎家楼教授于2022年10月至2023年12月门诊就诊的肝郁化火型失眠症患者为研究对象，收集70名病人进行前瞻性研究，并将其分成两组，其中试验组35名，对照组35名。试验组给予欢馨饮治疗，对照组用传统的西医药物(艾司唑仑)，治疗疗程4周。比较两组患者治疗前、治疗后的PSQI,ISI,SDS和SAS量表评分，并对两组患者的不良反应进行统计。 (3)以网络药理学方法为基础，探讨欢馨饮治疗肝郁化火型失眠的可能机理。分别对药物成分和靶点、疾病靶点在在线数据库中进行提取，将药物靶点和疾病靶点画韦恩图取交集，构建“药物－成分－靶点－疾病”网络，对共同靶点进行PPI网絡的构建及核心靶点的提取，进行GO功能和KEGG信号通路富集分析，筛选显著性高的基因功能及信号通路，并结合中医药理论，来阐释欢馨饮治疗肝郁化火型失眠的潜在作用机制。 成果： (1)文献计量学分析：在CNKI及WebofScience2个期刊资料库内，按检索策略得到了5845篇论文，包括5421篇中文论文和424篇英文论文。在对中文文献进行可视化分析时，得出了山东中医药大学、黑龙江中医药大学和北京中医药大学等高校为发表论文数量最多的三所机构。论文发表数量排名在三位的是张星平，丁树栋，张永华。中文文献关键词频次前3位分别为：失眠、不寐、睡眠障碍。最近3年内，肝郁化火、神经递质、5-羟色胺和肿瘤相关性失眠成为新的与失眠相关研究热点。从2019年开始，文献研究、疗效观察、针刺、症候等新兴的研究方法开始成为新的研究热点。英文文献方面，BeijingUniversityofChineseMedicine、ChinaAcademyofChineseMedicalSciences、GuangzhouUniversityofChineseMedicine这三家机构在中医药治疗失眠症领域做出了较多贡献，发文量前三的作者分别是YuanZhengzhong、BiKaishun、LiFeng，排名前三的关键词分别是traditionalchinesemedicine、insomnia、sleep，最近5年内，网络药理学(Network Pharmacology)、生物标志物(Biomarker)、代谢组学(Metabonomics)、行为(Behavior)、炎症(Inflammation)等成为新的研究热点。 (2)临床研究：研究过程中有2例失访，1例依从性差，共计脱落3例，其中试验组脱落1例，对照组脱落2例，试验组完成观察34例，对照组完成观察33例，两组病人的年龄(P=0.186＞0.05)、病程(P=0.473＞0.05)比较均无差异，具有可比性。两组患者治疗前PSQI量表睡眠质量评分(P=0.941＞0.05)入睡时间评分(P=0.390＞0.05)睡眠时间评分(P=0.992＞0.05)睡眠效率评分(P=0.468＞0.05)睡眠障碍评分(P=0.996＞0.05)催眠药物评分比较无显著性差异(P=0.824＞0.05)日间功能评分(P=0.859＞0.05)总分评分比较无差异(P=0.674＞0.05)，具有可比性；治疗后，两组患者入睡时间(P=0.278＞0.05)睡眠时间(P=0.083＞0.05)睡眠效率(P=0.835＞0.05)睡眠障碍(P=0.164＞0.05)评分比较差异无统计学意义，睡眠质量评分(P=0.116＞0.05)催眠药物(P=0.000＜0.05)日间功能(P=0.018＜0.05)PSQI评分总分(P=0.015＜0.05)比较差异有统计学意义；各项评分差值均无统计学意义(P＞0.05)；同治疗前比较，试验组和照组治疗后PSQI各项评分和总分均有明显降低(P=0.000＜0.01)，提示两者均可改善PSQI评分。两组患者治疗前的ISI总分比较无显著性差异(P=0.905＞0.05)，具有可比性；治疗后，试验组、对照组ISI总分(P=0.752＞0.05)差异无统计学意义，提示试验组和对照组的治疗方法在降低患者ISI总分上的效果无差别；试验组、对照组的ISI总分差值无差异(P=0.617＞0.05)；两组治疗前与治疗后的ISI评分总分比较均具有统计学差异(P＜0.01)。两组患者治疗前的SDS总分比较无差异(P=0.745＞0.05)，具有可比性；治疗后，试验组、对照组SDS总分差异无统计学意义(P=0.227＞0.05)，提示试验组和对照组的治疗方法在降低患者SDS总分上的效果无差别；治疗后试验组、对照组的SDS总分差值无差异(P=0.677＞0.05)，提示两组的治疗方法均能显著降低患者SDS总分；两组治疗前与治疗后的SDS评分总分比较均具有统计学差异(P＜0.01)。两组患者治疗前的SAS总分均无差异(P=0.957＞0.05)，具有可比性；治疗后，试验组、对照组SAS总分差异无统计学意义(P=0.792＞0.05)，提示试验组和对照组的治疗方法在降低患者SAS总分上的效果无差别；试验组和对照组患者SAS总分差值无差异(P=0.601＞0.05)；两组治疗前与治疗后的SAS评分总分比较均具有统计学差异(P＜0.01)。 (3)网络药理学：前期研究发现，中药复方“欢馨饮”含164个潜在活性成分，潜在作用靶标284个，木犀草素、山柰酚、槲皮素和金合欢为主要有效成分。其中，VEGFA,TNF,AKT1,IL6,CASP3是失眠症的核心靶基因。欢馨饮对失眠的治疗主要涉及失眠中的GABA能量突触，多巴胺能量突触，钙信号通路，TNF信号通路。神经营养素信号通路、CGMP-PKG信号通路等。 结论： 文献计量分析表明五年国内、国际关于失眠的研究热点为：肝郁化火、网络药理学、神经递质、5-羟色胺。随机对照试验表明，欢馨饮对肝郁化火型失眠患者的睡眠质量有改善作用，同时能缓解患者抑郁、焦虑等情绪。网络药理分析认为，木犀草素、山奈酚、槲皮素、金合欢素等是欢馨饮治疗失眠的主要有效成分。失眠症的核心靶向基因(分别为VEGFA、TNF、AKT1、IL6和CASP3)。欢馨饮治疗失眠症主要涉及失眠症中的GABA能突触、多巴胺能突触、钙信号通路、TNF信号通路、神经营养素信号通路和cGMP-PKG信号通路等。
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