摘要
背景： 随着研究深入，生物制剂已成为重度哮喘的重要治疗手段。目前我国可用于治疗重度哮喘的生物制剂仅有抗IgE单克隆抗体即奥马珠单抗（omalizumab）一种，但因其限于过敏性重度哮喘的适应症，部分非过敏性重度哮喘患者目前尚无其他生物制剂可供选择。在国外，靶向高T2型炎症的生物制剂抗白介素-4受体（IL-4R）单克隆抗体——度普利尤单抗（dupilumab）已被用于治疗中重度嗜酸粒细胞性哮喘或口服糖皮质激素（OCS）依赖性哮喘。在我国，度普利尤单抗已被批准用于治疗中重度特应性皮炎，且随着亚太地区III期临床试验顺利完成，度普利尤单抗有望成为国内下个用于重度哮喘的生物制剂。本研究将初步观察度普利尤单抗治疗我院重度哮喘患者的疗效及不良反应，为将来使用度普利尤单抗治疗重度哮喘提供一定参考。 目的： 初步观察度普利尤单抗治疗重度哮喘患者的疗效及安全性，回顾并总结其他生物制剂（抗IgE、抗IL-5R单克隆抗体等）治疗重度哮喘失败患者原因。对治疗过程中出现血嗜酸性粒细胞（EOS）升高的患者进一步分析，明确EOS升高是否影响度普利尤单抗疗效，并进一步探究可能出现EOS升高的人群特征。 方法： 回顾性分析广州医科大学附属第一医院于2019-2022年期间接受度普利尤单抗治疗12个月20例重度哮喘患者的临床资料，收集信息包括哮喘急性发作次数（AE）、肺功能、口服糖皮质激素（OCS）、哮喘控制测试（ACT）评分、呼出气一氧化氮（FeNO）、诱导痰和血 EOS 计数及百分比值。以使用度普利尤单抗治疗前临床资料为基线，比较基线与治疗4月及12月的资料数据以探究度普利尤单抗对重度哮喘的临床疗效及安全性。对10例曾使用其他生物制剂的患者进一步研究，分析更换生物制剂原因。最后，以度普利尤单抗治疗过程中是否引发血EOS升高≥1.5 ×109cell/L（HE）分组，分析HE是否影响度普利尤单抗疗效以及出现HE患者的人群特征。 结果： 共 20 例患者纳入本研究，均为高 T2 型哮喘且至少接受度普利尤单抗治疗12个月。对比基线，完成4月治疗后哮喘急性发作次数由（0.85±0.67）次/4月降至（ 0.30±0.47 ）次/4 月， Plt;0.01；FEV1/FVC 由（ 57.75±10.01 ）%升至（67.67±11.30）%，Plt;0.01；需OCS维持治疗的患者由15例（75%）降至9例（45%），Plt;0.05；完成12月治疗后，对比基线，哮喘急性发作次数进一步降至（0.11±0.32）次/4月，Plt;0.001；FEV1/FVC进一步升至（74.01±11.26）%，Plt;0.01；需OCS维持治疗可降至6例（30%），Plt;0.01。治疗过程中有8例患者出现无症状HE，本研究发现血EOS升高最早可出现在治疗后1月，多数患者血EOS在治疗6月前后开始下降，在治疗12月前基本可回归基线水平。度普利尤单抗疗效在HE组与非HE组之间未见显著差异（P＞0.05）。此外，研究进一步发现合并有食物过敏和（或）伴发有嗜酸性中耳炎的患者在治疗4月以及12月时血EOS增幅明显大于对照组（P＞0.05）。对 10 例有其他生物制剂治疗史的患者分析，发现导致其更换生物制剂最多的原因是对单抗应答不佳（40%）以及停用单抗后哮喘失去控制（30%），其余原因是慢性鼻-鼻窦炎无法控制（20%）以及生物制剂不足剂量使用（10%）。 结论： 1、应用度普利尤单抗治疗高T2型重度哮喘，初步观察疗效良好，不良反应少。部分患者可能出现血EOS升高，但不影响度普利尤单抗疗效。 2、度普利尤单抗治疗过程中出现血 EOS 升高多为短暂且不伴有临床症状，在治疗满12月前血EOS基本可回归至基线水平。对FeNO≥60ppb、食物过敏源筛查阳性以及合并有嗜酸性中耳炎的患者，其血EOS升高水平大于相应对照组。
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