摘要
【背景与目的】 分子靶向治疗和免疫治疗改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，基因检测和PD-L1表达水平可筛选出最有可能从靶向治疗或免疫治疗中获益的患者，但目前晚期NSCLC治疗仍缺乏预测疗效和预后的生物标志物。已有研究显示，免疫检查点分子在肿瘤微环境中发挥着重要作用，在治疗过程中监测外周血免疫检查点分子动态变化有利于了解肿瘤在疾病过程中的发展和评估机体免疫状态，而炎症是肿瘤微环境的重要特征，炎性标志物如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）等可以反映肿瘤的免疫状态，对肿瘤的预后有重要的预测价值。本文拟通过监测外周血免疫检查点分子动态变化探索其与晚期NSCLC患者治疗疗效的相关性，同时回顾性分析评估治疗前外周血炎性标志物对EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的预后价值。 【方法】 第一部分：选取2020年10月-2021年10月在解放军总医院第五医学中心肿瘤内科行系统性治疗的78例晚期NSCLC患者，应用默克多因子试剂盒（HCKP1-11K-17）检测患者外周血17种免疫检查点分子浓度，分析基线及治疗2周期后血清免疫检查点分子的变化及与治疗疗效的相关性。 第二部分：回顾性分析2015年1月至2018年10月解放军总医院第五医学中心肿瘤内科142例EGFR突变阳性晚期NSCLC患者临床资料。通过受试者工作特征曲线（ROC）确定各炎性标志物的最佳临界值，应用Kaplan-Meier方法进行生存分析。Cox比例风险模型评估各变量的预测价值。应用SPSS.26.0软件进行统计分析，P＜0.05认为差异具有统计学意义。 【结果】 第一部分 1、肺癌组BTLA、CD27、CD28、TIM-3、HVEM、CD40、GITR、LAG-3、TLR-2、GITRL、PD-1、CTLA-4、CD80/B7-1、CD86/B7-2、PD-L1、ICOS基线血清水平均明显高于正常对照组，其中CD27、TIM-3、HVEM、CD40差异具有统计学意义（P＜0.05）。 2、初治患者中肺腺癌组基线血清 ICOS 水平明显高于肺鳞癌组（P=0.039），两组其余16 种免疫检查点分子水平无显著差异；既往至少接受过一线治疗的肺癌患者不同病理类型基线血清免疫检查点分子水平无明显差异。 3、在既往未接受过任何治疗的初治患者中，除PD-L2外，其余16种免疫检查点分子水平均低于既往至少接受过一线治疗的患者，其中BTLA、CD28、GITR、LAG-3、TLR-2、GITRL、PD-1、CTLA-4、CD80/B7-1、CD86/B7-2、PD-L1、ICOS水平差异具有统计学意义（P＜0.05）。 4、不同疗效分组患者基线免疫检查点分子水平无明显差异。治疗 2 周期后 PR 组和 PD组大部分血清免疫检查点分子呈下降趋势，而SD组大部分呈上升趋势；其中PD-L2水平在PR组、SD组和PD组三组之间有明显差异（P=0.047），经过两两比较发现，PR组与 SD 组之间患者的 PD-L2 水平有差异（P=0.041）, PR 组患者 PD-L2 水平高于 SD 组；而PR组与PD组、SD组与PD组比较无显著差异。 5、联合免疫治疗组患者和未联合免疫治疗组基线免疫检查点分子水平无明显差异。治疗2周期后，无论是否联合免疫治疗，大多数免疫检查点分子呈下降趋势，联合免疫治疗组PD-1水平明显低于未联合免疫治疗组（P＜0.001）,其余16种免疫免疫检查点分子在两组间无显著差异。 第二部分 1、NLR、PLR、SII和LMR的最佳临界值分别为2.60、167.32、687.39和3.13。 2、远处转移数量≥2(P=0.020)、既往接受过一线治疗(P=0.036)与NLR≥2.60存在正相关性；女性患者(P＜0.001)、无吸烟史(P=0.021)和一线治疗(P=0.006)与 LMR≥3.13 存在正相关性。PLR和SII与远处转移数量及治疗线数无明显相关性。治疗前NLR、PLR、SII和LMR水平与年龄、ECOG评分、EGFR突变类型和远处转移部位均无明显相关性。 3、相比于脑转移和肺内转移，骨转移患者的预后更差（P＜0.05）。 4、高NLR、PLR和SII组的中位PFS及中位OS均显著低于低组中相应值，高LMR组中位PFS及中位OS较低LMR组延长（P＜0.05）。 【结论】 外周血免疫检查点分子动态变化可能与晚期 NSCLC 治疗疗效相关，治疗前升高的NLR、PLR、SII和降低的LMR可能与接受靶向治疗的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的不良预后相关，但仍需大样本前瞻性临床试验进一步验证。
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