摘要
癌症是一类危及人类健康的重大疾病。在诸多癌症治疗方法中，光动力治疗（Photodynamic therapy，PDT）是利用光敏剂在外源性激光激发下将光能传递给肿瘤溶解氧，产生有细胞毒作用的单线态氧（1O2）等，毒杀肿瘤细胞，破坏肿瘤血管，导致肿瘤坏死、脱落，从而起到短期内迅速抗癌的作用。PDT 具有非侵袭性、高时空选择性带来的较低系统毒性、广泛适用性、无耐药性、可重复治疗等优势。但目前PDT面临的主要问题在于：1）光敏剂缺乏肿瘤特异性，容易引发皮肤光毒性等影响病人生活质量的临床副反应；2）大多数光敏剂激发波长短（小于660 nm），以至组织穿透深度浅，故对较深层的肿瘤细胞杀伤力弱；3）光敏剂的 1O2产率普遍较低，加之肿瘤微环境固有的乏氧特性以及治疗过程中氧气的连续消耗行为，更是极大地弱化了 PDT 效果，因此不得不使用较高剂量的光敏剂以达到治疗需求，大大增加了用药的长期安全风险。以被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的光敏剂 ICG 为代表的花菁类染料具有较高的近红外光摩尔消光系数、良好的生物安全性以及分子骨架易修饰的特点，而被广泛用于疾病诊断等领域，同时也是极具潜力的近红外光敏剂，但其单线态氧产率普遍较低。 本论文设计并合成一种pH响应型碘代花菁基近红外光敏剂LET-I，用于荧光（FL）/光声（PA）双模态影像指导的肿瘤PDT。具体研究内容如下：分别设计合成了有碘原子取代和无碘原子取代的两种花菁光敏剂LET-R（R=I,H）。LET-I具有灵敏且可逆的 pH 响应性。当 pH 降低时，LET-I在 800 nm 左右的光吸收逐渐增强，同时在 820 nm 处的荧光发射强度增加，而 790 nm 处的光声信号也被开启。LET-H的近红外光吸收和荧光发射强度也随pH的降低而增加。激活后的光敏剂分子 LET-R''可在 808 nm 激光器照射时产生大量 1O2，其中 LET-I 的 1O2产率是LET-H的2倍，表明引入重原子碘可有效提高花菁光敏剂产生 1O2的能力。随后，为了提高水溶性和肿瘤部位的靶向能力，将光敏剂分子通过纳米共沉淀法制备成LET-I-FA 和 LET-H-FA 探针，其水合粒径均为 120 nm 左右，且在 14 天内保持稳定。LET-I-FA 在肿瘤部位的荧光信号随时间逐渐增强，同时光声信号PA808/PA680比值增加，而正常组织，其荧光几乎没有变化且光声信号PA808/PA680基本保持不变，证明LET-I-FA可以特异性对肿瘤部位进行PA/FL双模态成像。此外，细胞和活体水平的光动力治疗结果表明，LET-I-FA 可在低功率（0.2 W cm-2）的808 nm 激光照射下有效消除肿瘤，为新型光敏剂分子的开发提供了新思路。 综上所述，以七甲川花菁染料分子为母体骨架，在吲哚骨架引入pH响应性基团，使LET-I可在肿瘤微酸环境中被特异性激活，从而开启近红外光的吸收和荧光发射，同时产生 1O2，从而选择性杀伤肿瘤细胞，降低光敏剂的系统光毒性。此外，在花菁骨架中引入碘原子，利用重原子效应提升其单线态氧产率，从而提升其光动力治疗效果。
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