摘要
非感染性葡萄膜炎是一种具有复杂发病机制的眼内炎症，一旦发现，需尽快治疗，失治或误治，可引发不可逆的伤害。醋酸氟轻松属于合成的糖皮质激素，治疗非感染性葡萄膜炎具有较好的疗效，能降低疾病的复发率。但以醋酸氟轻松为主要成分治疗该疾病的剂型仅有非生物降解型的玻璃体内植入剂，完成治疗后需手术取出，易造成二次伤害，顺应性不高且治疗费用昂贵，植入物组件的化学毒性和机械创伤可能导致内皮损伤进而发生植入物迁移的风险。选择合适的技术开发新剂型，保留其药物作用效果和缓释效果，降低现有剂型易产生的不良反应十分必要。 目的： 本课题旨在构建一种新型的玻璃体内药物递送系统治疗非感染性葡萄膜炎，开发设计一种玻璃体内注射的醋酸氟轻松缓释微球，以实现生物降解，长效缓释，减少异物感。 方法： （1）建立醋酸氟轻松的高效液相色谱体外分析方法。 （2）采用静电喷雾技术制备醋酸氟轻松缓释微球，对处方工艺进行单因素考察和响应面法试验优化，确定最佳处方工艺，最后进行验证。 （3）对最佳处方工艺制备的微球进行质量评价，研究微球的体外释放，对过程进行模型拟合，分析其释放行为。进行醋酸氟轻松微球稳定性试验，考察不同环境下的稳定性，初步探索储藏条件。 （4）进行安全性实验考察新西兰大白兔玻璃体内注射醋酸氟轻松微球的安全性。建立兔眼模型评价方法，通过牛血清白蛋白诱导建立兔眼非感染性葡萄膜炎模型。将造模新西兰大白兔分为生理盐水组、醋酸氟轻松对照组和醋酸氟轻松微球组，进行药效学研究。 结果： （1）醋酸氟轻松的体外分析方法显示较强的专属性，浓度与峰面积之间表现优良的线性关系，精密度、回收率均达到预定标准，为醋酸氟轻松缓释微球的研究奠定了基础。 （2）通过单因素考察和响应面实验，本研究成功确定了最优的处方工艺为：分子量28000 Da、LA/GA为75∶25的PLGA、溶液流速为0.5 mL/h，投药比为9.79%，PLGA浓度为7.97%，电压为10.07 kV，接收距离为9.87 cm。 （ 3 ）采用最佳处方工艺条件制备微球包封率为94.85±0.31%，载药量为9.48±0.03%，形貌较优，粒径为2.25±0.28μm。体外释放结果发现醋酸氟轻松缓释微球在前期存在一定的突释，能在30d内持续释放药物，累计释放率为80.08%。对体外释放进行模型拟合，Weibull分布函数拟合度极高，d＜0.75，微球释放过程遵循Fick扩散。通过影响因素实验考察，发现醋酸氟轻松微球在高温、高湿、强光条件下不稳定，储存过程应低温、干燥、避光。置于密闭遮光的西林瓶中，在温度4℃，相对湿度60%±5%条件下，微球在三个月内能表现出较好的稳定性。 （4）通过安全性实验验证玻璃体内注射醋酸氟轻松微球具有较好的安全性。建立了兔眼模型评价方法，通过牛血清白蛋白诱导建立兔眼非感染性葡萄膜炎模型，在35 d内模型组均产生较高的炎症。药效学实验发现，生理盐水组一直保持重度至中度的炎症表现，从给药第1d开始，醋酸氟轻松微球组非感染性葡萄膜炎评分等级一直低于生理盐水组，第3d开始，评分等级相较于生理盐水组有极其显著的统计学差异（P＜0.001）；醋酸氟轻松对照组在初期降低炎症效果明显，但后续炎症复发，从第3d开始，醋酸氟轻松微球组炎症评分等级开始低于醋酸氟轻松对照组，在第21 d时，醋酸氟轻松微球组评分等级低于醋酸氟轻松对照组，具有统计学差异（P＜0.05），在第28 d时，醋酸氟轻松微球组评分等级显著低于醋酸氟轻松对照组（P＜0.01）。结果表明，醋酸氟轻松对照组的药物在短时间内较快的代谢，导致后续炎症复发，而醋酸氟轻松微球组能在28 d内持续性的释放药物，逐步的降低了非感染性葡萄膜炎炎症情况。 结论： 基于静电喷雾技术制备醋酸氟轻松缓释微球工艺简便可行，所制备的微球包封率高，性质稳定，符合玻璃体内注射的基本要求。玻璃体内注射将微球递送至眼后段，微球无毒，可生物降解，安全性高，在28 d天内能缓慢释放药物抑制非感染性葡萄膜炎，疗效显著。综上所述，基于静电喷雾技术的醋酸氟轻松眼部给药系统具有一定的医药价值和应用前景，为醋酸氟轻松治疗非感染性葡萄膜炎的进一步研究奠定了试验基础。
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