摘要
目的： 铁死亡是一种新近发现的细胞死亡类型，其依赖于脂质过氧化，与传统的程序性细胞死亡在形态学、生理学和生物化学方面有所不同。在多种癌症中，铁死亡都扮演着重要角色，然而，与 HER2+乳腺癌（Breast Cancer, BC）患者预后相关的铁死亡相关基因尚不为人了解。因此，本研究的目的在于在 HER2+乳腺癌中构建铁死亡相关风险评分模型，并评估不同风险组间的差异。 方法： 首先，我们从 TCGA和 METABRIC公共数据库中获取了 HER2+BC患者的mRNA表达谱和临床信息，同时从 FerrDb数据库获取铁死亡相关基因。通过对上述数据的分析在 TCGA队列中构建了一个包含 PROM2、SLC7A11、FANCD2和FH的四基因的风险评分模型，并在 METABRIC队列中进行了验证。根据患者的中位风险分数，可以将 HER2+乳腺癌患者分为高风险和低风险组。基于不同的风险组，接下来分析了不同组别中的免疫浸润、突变、肿瘤突变负荷（ Tumor Mutation Burden，TMB）和药物敏感性的差异。除此之外，在 HPA数据库中分析了这四个关键基因的蛋白表达水平与亚细胞定位。最后，通过分析 HER2+BC患者的单细胞 RNA测序（scRNA-seq）数据，在细胞水平评估了恶性上皮细胞与正常上皮细胞的中关键基因的表达情况。 结果： 1. 通过对转录组数据的综合分析，本研究构建了一个包含有四个铁死亡相关基因的风险评分模型：PROM2、SLC7A11、FANCD2和 FH。研究发现风险评分越高，HER+BC患者的预后越差（p＜0.05），并且该风险评分是总生存期（Overall Survival, OS）的独立预测因子。 2.与低风险组相比，高风险组的免疫评分较低、肿瘤突变负荷较高、对药物的敏感性较低。 3.在蛋白表达水平，四基因在乳腺癌细胞中高表达，与本研究的基因表达趋势相一致。 4.对单细胞数据的分析显示，PROM2、SLC7A11和 FANCD2在癌症上皮细胞中表达显著差异，表明这些基因主要在癌症上皮细胞中表达（p＜0.01）。 结论： 本研究构建的铁死亡相风险评分有助于预测 HER2阳性乳腺癌患者的预后情况，高风险组的 HER2+乳腺癌患者具有更差的预后。并且与较低风险组相比，高风险组具有较低的免疫得分、较高的肿瘤突变负荷、较差的药物敏感性。通过对铁死亡基因风险评分的综合分析，本研究可以为 HER2+乳腺癌患者的预后评估和治疗提供新思路。
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