摘要
奥司他韦是一款口服神经氨酸酶抑制剂，主要用于治疗或预防甲型流感和乙型流感，已成为全球范围内应用最广的一种抗流感药物。目前工业上奥司他韦的合成主要采用以莽草酸为起始原料的合成工艺，其关键问题在于环氧中间体后处理复杂，产物损失严重；此外，以叠氮化合物为氮源，在工业生产上存在安全隐患。 本文对奥司他韦的工艺路线进行了优化，以廉价易得的莽草酸为起始原料，依次经过酯化反应、磺酰化反应、缩酮化反应、开环反应、环合反应、开环反应、水解反应、磺酰化反应、环合反应、亲核取代反应、催化氢化还原反应合成了奥司他韦。着重对其中的缩酮化反应、环合反应、开环-水解两步一锅反应进行了工艺优化。 （1）缩酮化反应：以莽草酸乙酯为原料，原甲酸三乙酯和3-戊酮为缩酮化试剂，对甲苯磺酸为催化剂，反应得到缩酮中间体。该方法与不加催化剂的文献方法相比，使用对甲苯磺酸作催化剂，反应时间由12 h缩短至6 h，提高了工艺效率。（2）环合反应：主要对该步反应的环氧化产物的后处理方法进行了优化；将反应液浓缩，剩余物加水溶解后用正庚烷萃取产物，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体。该后处理方法简单，反应收率高，产品性状好。（3）开环-水解两步一锅反应：上述环氧化产物在乙腈同时作为亲核试剂和溶剂，路易斯酸三氟化硼乙醚作为催化剂的条件下，发生氰基选择性开环，然后水解得到开环-酰胺化产物。该方法与文献方法相比，使用乙腈作氮源更加安全、绿色。 本研究路线11步反应总收率为11.12%，HPLC纯度为99.65%。该合成工艺操作简单，条件温和，相较于文献报道的方法更加安全、绿色，具有工业化前景。
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