挥发性有机化合物（VOCs）检测在结直肠癌筛查中的应用价值研究

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中文摘要：背景与目的结直肠癌(Colorectalcancer,CRC)是最常见的恶性肿瘤之一。近些年来，我国CRC的发病率和死亡率呈上升趋势。大量的研究表明，早期筛查CRC并及时治疗是改善CRC患者预后的关键。目前临床筛查CRC方法主要有粪便隐血试验、血CEA和CA199测定及结肠镜检查，各有其优缺点，但离无创、便捷、价廉、精准和依从性高的理想要求仍有较大差距。本研究以CRC病人、结直肠腺瘤(Colorectaladenoma，CRA)病人和健康志愿者为研究对象，检测其血液、尿液、呼气中的挥发性有机化合物(Volatileorganiccompounds,VOCs)，对比观察CRC和CRA患者VOCs的构成特点，并与CEA、CA199等传统筛查方法对照，探讨其筛查CRC和CRA的价值。方法研究对象选自2022年9月至2023年11月于复旦大学附属华东医院住院患者及体检人群，根据纳入及排除标准，将研究对象分为结直肠癌组，结直肠腺瘤组和健康对照组3组，采集研究对象的血液，尿液，呼气样本，通过气相色谱离子迁移谱(Gaschromatography-ionmobilityspectrometry,GC-IMS)联用仪进行各样本VOCs检测。其中FlavourSpec设备用于血液、尿液样本中VOCs的检测，BreathSpec设备用于呼气样本中VOCs的检测。通过VOCal软件对检测到的各VOCs进行定性以及定量数据的导出，利用R版本4.2.3及H2O平台采用不同的机器学习方法建立CRC诊断模型，选取最优模型下各组之间的差异VOCs。使用R版本4.2.3生成各VOCs的受试者工作特征(ReceiverOperatingCharacteristic，ROC)曲线，并计算曲线下面积(Areaundercurve,AUC)。将CRC组VOCs检测结果与粪隐血、CEA、CA199等临床常用筛查指标建立的ROC曲线的AUC相比较，判断VOCs对CRC的诊断效果。结果本研究共纳入CRC组117例、CRA组97例、健康对照(Control,C)组170例，其中接受血液VOCs检测的分别为26例、15例和31例，接受尿液VOCs检测的分别为75例、41例和67例，接受呼气VOCs检测的分别为54例、30例和62例。血液VOCs检测结果:CRC与C比较，DeepLearning模型为最优模型，该模型下绘制的ROC曲线下面积（AUC）约为0.878,灵敏度为85.7％,特异度为85.7％。该模型AUC＞0.7。该模型下CRC患者鉴定出8种差异表达的VOCs,其中表达上调的VOCs为正戊醇，γ-丁内酯，表达下调的VOCs为2-羟基苯甲醛，八甲基环四硅氧烷，丁基环己烷（单体），己酸，苯甲醛（二聚体），2-羟基-3-甲基-2-环戊烯-1-酮;将此8种VOCs检测结果与粪隐血、CEA、CA199等临床常用筛查指标建立的ROC曲线相比较，结果表明，己酸对CRC的诊断效果优于CEA、CA199、粪隐血临床常用检测指标。CRA与C比较，DeepLearning模型为最优模型，该模型下绘制的ROC曲线下面积（AUC）约为0.806,灵敏度为100％，特异度为75％;该模型AUC＞0.7。该模型下CRA患者鉴定出9种差异表达的VOCs,主要为酮类，醇类，烷烃类，其中表达上调的VOCs为丁香酚，5-甲基-3-庚酮，2-羟基丙酸乙酯，2-辛醇，正癸醇，八甲基环四硅氧烷，表达下调的VOCs为乙酸戊酯，正戊醇，正庚醇。尿液VOCs检测结果:CRC与C相比，GBM模型为最优模型，该模型下绘制的ROC曲线下面积（AUC）约为0.830,灵敏度为80％,特异度为84.6％。该模型AUC＞0.7。该模型下CRC患者鉴定出9种差异表达的VOCs,其中表达上调的VOCs为水芹烯，六甲基环三硅氧烷，表达下调的VOCs为正庚醛，2-乙酰基噻唑，己醛（二聚体），十甲基环五硅氧烷，正戊醛（单体），2-庚酮（单体），正辛醛。将此9种VOCs检测结果与粪隐血、CEA、CA199等临床常用筛查指标建立的ROC曲线相比较，结果表明，尿液VOCs对CRC的诊断效果并不优于CEA、CA199、粪隐血临床常用检测指标。CRA与C相比，GBM模型为最优模型，该模型下绘制的ROC曲线下面积（AUC）约为0.667,灵敏度为50％,特异度为85.7％。该模型AUC＜0.7。呼气VOCs检测结果:CRC与C相比，DeepLearning模型为最优模型，该模型下绘制的ROC曲线下面积（AUC）约为0.732,灵敏度为80％,特异度为75％。该模型AUC＞0.7。该模型下CRC患者鉴定出9种差异表达的VOCs,主要为酮类，醇类，短链脂肪酸。其中表达上调的VOCs为乙酸异丁酯，甲基丙烯酸甲酯（单体），2-戊酮，正戊醇，2-甲基丙酸，正丁醇。表达下调的VOCs为噻吩，异戊酸，甲基庚烯酮。将此9种VOCs检测结果与粪隐血、CEA、CA199等临床常用筛查指标建立的ROC曲线相比较，结果表明，甲基丙烯酸甲酯（单体）对CRC的诊断效果优于临床常用检测指标。CRA与C相比，DeepLearning模型为最优模型，该模型下绘制的ROC曲线下面积（AUC）约为0.438,灵敏度为25％,特异度为87.5％。该模型AUC＜0.5。结论 1.血液中，正戊醇、γ-丁内酯、2-羟基苯甲醛、八甲基环四硅氧烷、丁基环己烷（单体）、己酸、苯甲醛（二聚体）、2-羟基-3-甲基-2-环戊烯-1-酮等8种VOCs可作为CRC筛查潜在生物标志物，其中己酸对CRC的诊断效果优于CEA、CA199、粪隐血。血液中丁香酚，5-甲基-3-庚酮，2-羟基丙酸乙酯，2-辛醇，正癸醇，八甲基环四硅氧烷，乙酸戊酯，正戊醇，正庚醇等9种VOCs可作为CRA筛查潜在生物标志物。 2.尿液中，水芹烯、六甲基环三硅氧烷、正庚醛、2-乙酰基噻唑、己醛（二聚体）、十甲基环五硅氧烷、正戊醛（单体）、2-庚酮（单体）和正辛醛等9种VOCs可能作为尿液CRC筛查潜在的生物标志物，但其对CRC的诊断效果并不优于CEA、CA199、粪隐血。 3.呼气中，乙酸异丁酯、甲基丙烯酸甲酯（单体）、2-戊酮、正戊醇、2-甲基丙酸、正丁醇、噻吩、异戊酸和甲基庚烯酮等9种VOCs可作为呼气CRC筛查潜在的生物标志物，其中甲基丙烯酸甲酯（单体）对CRC的诊断效果优于CEA、CA199、粪隐血。

作者：

张怡璇

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关键词：

结直肠癌结直肠腺瘤挥发性有机化合物生物标志物诊断价值

授予学位：

硕士

学科专业：

内科学（消化内科）

导师：

郑松柏

学位年度：

2024

学位授予单位：

复旦大学

语种：

中文

中图分类号：

R73