摘要
尽管各种纳米平台已被开发用于治疗癌症，但由于肿瘤复杂的病理生理微环境，其治疗效果往往受到很大限制。半导体聚合物纳米颗粒具有多功能性，可以同时携带多种药物或功能分子，实现联合治疗或多靶点治疗。激活型纳米药物具有靶向输送、受控释放、增强稳定性、多功能性和克服耐药性等优势，通过联合免疫治疗方法，可以克服单一治疗方法的局限性，最大程度地激活免疫系统，提高对癌症的治疗效果。本研究以有机半导体聚合物为基材，通过多重调控肿瘤微环境以及联合免疫疗法，构建了激活型的纳米平台用于癌症治疗。 本研究内容围绕以上关键问题，设计了两种激活型半导体聚合物纳米颗粒多重调控肿瘤微环境用于联合免疫治疗，主要研究内容如下：在第二章中，我们开发了近红外二区（NIR-Ⅱ）光激活的半导体聚合物纳米颗粒（SPNaiB），提出“三合一”的联合免疫治疗策略来调节肿瘤微环境。在NIR-Ⅱ光激活后，这些纳米颗粒能够（1）通过表面修饰的菠萝蛋白酶降解肿瘤细胞外基质，从而改善纳米颗粒的聚集和免疫细胞对肿瘤部位的浸润，（2）通过NIR-Ⅱ光热治疗和气体疗法的免疫原性细胞死亡效应来增强肿瘤免疫原性，以及（3）逆转基于程序性死亡受体配体1的免疫抑制微环境；在第三章中，我们构建了超声激活的半导体聚合物纳米修饰器（SPNDNH），可多次重塑原位胰腺癌肿瘤微环境，用于有效的免疫治疗。SPNDNH在原位胰腺肿瘤部位累积后降解肿瘤微环境主要内容物透明质酸促进纳米颗粒富集和免疫细胞浸润，同时通过释放硫化氢抑制线粒体功能缓解肿瘤乏氧。此外，通过在超声辐照下产生单线态氧，进行放大声动力疗法，从而导致免疫原性细胞死亡和单线态氧响应型成分的破坏，激活肿瘤部位NLG919的释放，逆转免疫抑制微环境。 总的来说，我们构建了两种调控肿瘤微环境的响应型纳米颗粒平台用于癌症免疫治疗，可以分别在激光和超声的外部刺激下实现药物的可控释放。该策略为癌症患者提供了更广泛、更有效的治疗选择，是癌症治疗领域的重要进展之一。
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