摘要
酶是一类普遍存在于动植物和微生物体内的蛋白质，在代谢过程中发挥重要作用，可直接从生物体内分离和提取。在抗肿瘤治疗研究中，天然酶可通过纳米载体递送到肿瘤组织中，用以调节其基因的转录和翻译、信号传导、能量代谢和细胞内外的微环境，从而影响肿瘤正常生长和增殖。本文针对如何提高酶类药物的生物安全性、肿瘤蓄积以及酶纳米药物的肿瘤治疗效果等问题展开研究。本文的主要内容如下： （1）基于葡萄糖氧化酶（GOx）的纳米药物用于肿瘤多模式协同治疗研究。 本论文首先合成了一种pH响应型的二茂铁-阿霉素（Fc-DOX）前药，并将其与GOx共负载到苯硼酸修饰的聚乙烯亚胺（PBA-PEI）以及三磷酸腺苷（ATP）修饰的透明质酸（HA-ATP）共组装的纳米药物（表示为FDG@HP）中。制备的FDG@HP可以靶向CD44过表达的4T1肿瘤细胞，并通过ATP触发FDG@HP纳米药物的解散，进而在胞质内释放治疗药物。首先，释放的GOx能够耗竭葡萄糖用于肿瘤的饥饿疗法，同时催化产生丰富的过氧化氢（H2O2）和葡萄糖酸（H+），进而促进Fc的Fenton反应，诱导铁死亡。此外，GOx催化产生的葡萄糖酸加速了母药DOX的释放，从而实现化疗、饥饿疗法以及化学动力学疗法的多模式协同治疗。 （2）基于乳酸氧化酶（LOx）与超氧化物歧化酶（SOD）的纳米药物用于肿瘤级联催化治疗研究。 本论文设计了一种含氟聚合物包载天然酶LOx和SOD的纳米药物。其中，由于含氟聚合物氟碳链独特的疏水性质，所制备的纳米药物增强了游离酶的稳定性，该纳米药物还呈现出优异的细胞摄取、肿瘤蓄积以及滞留能力。特别的，纳米药物在肿瘤部位蓄积后，释放的LOx可以消耗肿瘤微环境中的乳酸，有效饥饿肿瘤。同时，释放出的SOD能够特异性催化肿瘤细胞内的超氧阴离子（O2•-），生成大量氧气（O2）。其不仅可以有效改善肿瘤缺氧，还可以提供了充足的O2促进LOx介导的乳酸的消耗，从而加剧了肿瘤细胞的能量短缺。此外，根据催化过程中O2的变化，使我们可以利用多光谱光声成像实时监测肿瘤区域血氧饱和度的变化，从而在一定程度上实现抗肿瘤疗效监测。 综上所述，本文通过构建两类基于天然酶的协同抗肿瘤纳米药物，分别实现了对三阴性乳腺癌的多模式协同治疗以及级联催化治疗。本论文为天然酶的靶向递送及其用于协同抗肿瘤治疗领域提供了新的思路与策略。
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