摘要
目的:通过调查某三甲医院住院高龄患者感染肺炎克雷伯菌后使用替加环素的现状,分析其疗效及影响因素;探索测量精度更高的高龄患者替加环素血药浓度测定方法并在临床上进行验证;利用真实世界数据,建立群体药代动力学模型,描述替加环素在高龄患者人群中的药代动力学特征,为高龄患者合理使用替加环素提供参考. 方法:(1)收集某三甲医院2016-2019年期间使用替加环素治疗肺炎克雷伯菌感染的全部高龄患者病例,对人口学信息、用药相关信息和疗效进行统计,分析影响临床治疗结局的主要因素.(2)使用LC-MS/MS系统,采用AgilentSB-C18(100mm×2.1mm,3.5μm)色谱柱,以含0.1%甲酸的甲醇溶液-乙腈(1∶3)组成A相,流动相B为含0.1%甲酸的水溶液进行梯度洗脱,建立更加精确、耗时更短的高龄患者替加环素血药浓度测定方法并进行方法学验证.(3)通过收集使用替加环素高龄患者送检血样,测定在不同患者中、不同给药剂量、不同给药时间下的血药浓度,采用非线性混合效应模型,建立高龄患者群体药代动力学模型,纳入年龄、生化指标、联合用药等协变量,探索对替加环素代谢有影响的因素,完善群体药代动力学模型,结合我院KP耐药特征,通过蒙特卡罗模拟探索针对我院的肺炎克雷伯菌适合的给药方案. 结果:(1)该院高龄患者KP菌株耐药情况严重,替加环素作为替代治疗多以联合用药为主,在标准给药的情况下,总体临床有效率为66.97%.用药前凝血功能异常是影响临床有效性的独立危险因素.(2)使用LC-MS/MS成功改善了高龄患者替加环素检测的参考方法,该方法的精密度、准确度均较好,且与其他方法相比操作简单,分析时间明显缩短,血药浓度定量下限可以降低至0.02mg/L,针对常见的高脂血症、高蛋白血症、低蛋白血症的高龄患者均可通过该方法进行准确测量血液中的药物浓度.(3)采集到41位患者共95例用药后血样,成功建立了替加环素在高龄患者中的一室药代动力学模型,直接胆红素对CL、总胆红素以及是否联用替考拉宁对V有显著影响.在相同用药方案下,高龄患者血药浓度明显高于健康成年人.同时发现高龄患者血药浓度随胆红素水平的降低而降低,且在联用替考拉宁后,药物峰谷浓度比增加.在一室模型条件下,相同耐药细菌感染时,不同部位感染疾病治疗所需用药剂量亦不同.与医院获得性肺炎(HAP)和复杂性腹腔感染(cIAIS)相比,复杂性皮肤及软组织感染(cSSSI)的替加环素治疗需要双倍甚至更高的用药剂量.因此,提示临床上替加环素个体化用药需要结合感染类型、菌株耐药表型和胆红素水平进行用药方案调整. 结论:针对高龄患者,我院的替加环素用药剂量保守,总体有效率相对较低,其中,合并凝血功能异常患者有更大的可能导致治疗失败.临床用药中,高龄患者替加环素的血药浓度随胆红素水平降低而降低,甚至直接影响治疗结局,联用替考拉宁可能会改变替加环素血药浓度峰谷比,在针对肺炎克雷伯菌的肺炎及腹腔感染中,MIC≤2mg/L,常规剂量可以达到治疗目标,必要时可以使用1.5倍维持剂量,但是在针对复杂性皮肤及软组织感染时需要使用双倍剂量甚至更高.临床上替加环素个体化给药时需要同时考虑KP耐药性、患者胆红素水平和感染类型.
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