摘要
背景及目的 在胆道系统恶性肿瘤中胆囊癌（Gallbladder cancer, GBC）最为常见，因其发病较为隐匿，诊断缺乏特异性，患者就诊时多数处于进展期或晚期状态，已然失去了最佳手术切除机会；即使部分患者行手术治疗，因其恶性程度高，往往短时间内出现复发和转移，预后并没有得到很大的改善。因此，针对进展期或晚期GBC患者亟需化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗等综合系统治疗。目前国际上针对晚期GBC还是以一线标准化疗方案为主，但是伴随着生物技术的进步以及基础研究向临床转化的成功，越来越多的治疗手段涌现出来，其中尤以靶向和免疫治疗最为突出，效果也最为明显。既往研究已经表明针对胆管细胞突变的靶点可以根据其基因测序结果选用相应的靶向药物，对具备相应突变的GBC患者也有一定的疗效。免疫检查点抑制剂在肝癌，肺癌，消化道肿瘤中已然取得了不俗的疗效。既往临床研究表明免疫治疗结合化疗的模式可使晚期胆道恶性肿瘤患者生存获益，且毒副反应无明显增强。为此，本研究旨在评估以程序性死亡蛋白-1（Programmed death protein-1, PD-1）抑制剂为基础的治疗方案治疗局部进展期GBC的疗效及预后，探索系统治疗的新策略。 研究方法 回顾性分析2018年2月至2021年2月南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院自愿接受以PD-1为基础的治疗方案的局部进展期GBC患者（分为单药组，联合靶向组，联合化疗组）临床特征(n=53)。主要研究终点是患者第1次接受治疗后出现第1次疾病进展或者任何原因导致患者死亡的时间，记录不良反应事件以及患者疾病进展类型。对收集到的数据进行统计分析，患者生存曲线通过Kaplan-Meier法计算，预后因素由log-rank检验、Cox比例风险回归模型等方法分析完成。 研究结果 53例患者接受免疫治疗后3个月的客观缓解率(Objective response rate, ORR)和疾病控制率(Disease control rate, DCR)为30.2%和79.2%；联合治疗组的ORR和DCR均高于单药组，差异有统计学意义(p＜0.05)；联合靶向组短期疗效更好，联合化疗组持续疗效更为明显，联合靶向组在3个月和6个月DCR分别为90.9%、45.5%，差异有统计学意义(p=0.003)，联合化疗组在3个月和6个月DCR分别为85.7%、71.4%，差异无统计学意义(p=0.450)。各组接受治疗后3个月CA199前后对比差异有统计学意义(p＜0.05)，联合组在6个月后CA199前后对比差异有统计学意义(p＜0.05)。53例患者中位无进展生存期(Progression free survival, PFS)为7个月，中位总生存期(Overall survival, OS)为12个月；联合靶向组中位PFS与OS大于单纯免疫组(6vs.3个月，p＜0.001，12 vs.8个月，p=0.019),差异有统计学意义；联合化疗组中位PFS与OS大于单纯免疫组(9 vs.3个月，p＜0.001，13 vs.8个月，p＜0.001)，差异有统计学意义。联合化疗组中位PFS与OS与联合靶向组相比(9 vs.6个月，p=0.029，13 vs.12个月，p=0.10)，其中位PFS差异有统计学意义而中位0S差异无统计学意义。16例发生1级或2级不良反应事件，主要以头晕乏力，血小板减少，血管痣，口腔溃疡，心肌肝肾功能损伤和甲状腺功能减低等为主，3例发生3级及以上不良反应事件，主要是从1级或2级不良反应事件恶化而来包括全身血管痣，严重心肌炎和甲减。GBC患者晚期进展主要以邻旁器官浸润和肝内转移为主。 研究结论 局部进展期GBC患者应用PD-1免疫抑制剂联合靶向或化疗治疗效果优于单药，对于疾病控制率方面前期免疫联合靶向占优，后期免疫联合化疗较好，为未来局部进展期甚至晚期GBC应用免疫、靶向、化疗序贯治疗方式提供新思路。
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