摘要
目的: 克罗恩病(Crohn disease，CD)是一种累及全消化道的胃肠道慢性节段性炎症性疾病，在我国发病率逐年上升。不同发病部位CD在流行病学、遗传学、临床特征、药物及手术治疗疗效等方面均有较为显著的差异。有研究显示英夫利昔单抗(Infliximab,IFX)在小肠累及型CD的疗效劣于结肠型CD,但这方面预测研究相对较少。本研究旨在探究不同发病部位CD患者的临床特征、疾病模式及转录组学差异，以及进一步探究IFX治疗小肠累及型CD的原发性失应答预测指标，以期加深对不同发病部位CD的认知，并为小肠累及型CD的IFX个体化治疗提供线索及依据。 方法: 第一部分:临床研究分析中，收集2016年1月1日至2024年1月1日于北京协和医院确诊为CD的患者资料共618例，收集患者临床资料，对不同发病部位CD进行比较;GEO数据库分析中，基于GSE16879数据集的RNA-seq数据，对结肠型、小肠型CD与健康人之间的差异表达基因进行探究。 第二部分:收集2020年1月1日至2023年12月31日在北京协和医院及厦门大学附属中山医院确诊为小肠型及回结肠型CD、拟应用IFX的患者52例，收集患者临床资料及基线血清标本，根据基线时的CD疾病活动指数(Crohn's disease activity index,CDAI)评分及IFX治疗第14周的应答情况，将其分为应答组、无应答组及持续缓解组，进行蛋白质组学分析，探究IFX原发性无应答的临床及血清预测指标并建立预测模型。 结果: 第一部分:通过临床资料分析，发现回结肠型患者发病年龄更低;小肠受累型CD患者更易合并上消化道受累，尤其是小肠型患者;结肠型、回结肠型及小肠型患者发生腹泻、血便、粘液便或脓便的比例依次降低，且结肠型患者更易发生腹部包块及发热;结肠受累患者更易伴有肛周病变与肠穿孔，血沉更高;疾病模式上，回结肠与结肠型患者处于长期缓解的比例高于小肠型患者，而小肠型患者慢性复发型比例高于另外两组。GEO数据库分析显示，相较于小肠型CD,结肠型CD与健康人之间的差异表达更加显著，但两者hub基因富集到的通路接近，包括IL-17信号通路、趋化因子信号通路等炎症反应相关通路，其中小肠型CD更多富集在NOD样受体信号通路和NF-κB信号通路上。 第二部分:基于临床资料分析，合并肠外表现、HGB＜87.5g/L、IBD相关手术史因素与IFX治疗小肠累及型CD的原发性失应答相关性较高，构建临床预测模型，ROC曲线下面积(95％CI)为0.846(0.715,0.978);基于蛋白质组学分析，找到应答组与无应答组间存在13个差异表达蛋白，对其进行单因素分析，其ROC曲线下面积介于0.588至0.868之间，选择MSN、SAA4、VNN1及IGFBP5联合指标建立血清预测模型，ROC曲线下面积(95％CI)为0.931(0.845,1.000);选择MSN与临床预测模型中的三个临床预测指标分别联合建立临床-血清联合预测模型，ROC曲线下面积介于0.882至0.914之间，其中，以MSN+IBD相关手术史联合模型的预测效能最佳，ROC曲线下面积(95％CI)为0.914(0.829-0.998)。 结论: 本研究发现不同发病部位CD患者具有明显的临床特征、疾病模式及基因表达差异，同时成功建立了临床预测模型和血清预测模型用于预测IFX治疗小肠累及型CD的疗效，发现了潜在的预测指标和血清标记物。这些发现有助于更好地了解不同发病部位CD,并提供新的病理机制认识，同时为了解IFX治疗小肠累及型CD的分子机制和靶点提供了重要线索。
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