摘要
近些年来过渡金属配合物的开发尤为重要，其独特的空间构型与丰富的光物理和光化学性质使其在各个领域都发挥了良好的作用。由于其在特定环境中发光的特点，不仅在太阳能转化、光催化、有机发光二极管、传感器等领域中有着重要的应用，而且在免疫分析、蛋白质染色、生物标记、以及医学成像等方面展现出其巨大的优势。金属配合物作为一种分子荧光探针使用时，可发挥临床诊断、治疗各种疾病的效果。其代表性金属配合物铱、钌在抗肿瘤的治疗策略中的应用涵盖了靶向肿瘤微环境递送或靶向特定癌细胞亚细胞器、使用纳米载药平台、化疗协同免疫治疗或光疗、声疗等互相结合、高效低毒的金属配合物前药设计、抑制癌症能量代谢等多个方面。金属铱配合物具有良好的亚细胞器靶向特性，而且在近红外，也展现了其双光子吸收的特点，可有效穿透深层次的肿瘤组织，以防止肿瘤的再次复发。金属钌配合物具有低毒性，高选择性等优势，同时也是一种天然的光敏剂，二者都可根据阳离子金属中心与所设计的小分子配体调整自身的价态，发挥氧化还原作用机制，具有较好的化学稳定性。由此可见，金属配合物是一类还未被开发完全的具有极高的应用价值的化合物。通过与小分子药物偶联，还可发挥具有节约新药开发成本、基于前人研究等特点的“老药新用”的抗肿瘤治疗策略。 小分子药物氯尼达明是一种临床上用于减轻肺癌发展进程的抗糖酵解化疗药物，可选择性地抑制肿瘤细胞中的需氧糖酵解和能量代谢，其在Ⅱ/Ⅲ期的临床试验中也证实了其具有安全性。而阿司匹林则是我们生活中较为常见的一类非甾体抗炎药，近年来也报道了阿司匹林在抗肿瘤的研究中发挥了一定的作用。小分子药物与金属配合物联用时可协同发挥二者的作用。 基于以上研究所述，本论文设计、合成了一系列氯尼达明修饰的环金属铱(Ⅲ)配合物和两个光动力疗法介导的阿司匹林修饰的钌(Ⅱ)多吡啶配合物，并对其抗肿瘤活性及机制进行了研究。本论文共有四章节内容，分别为： 第一章：概括了近几年来金属配合物在各个领域的应用情况，重点介绍了代表性金属配合物铱、钌金属配合物在抗肿瘤方面的最新研究进展，同时介绍了其诱导多种细胞死亡方式及展现多种抗肿瘤治疗策略的能力。 第二章：设计、合成了六种氯尼达明修饰的环金属铱(Ⅲ)配合物，并选择Ir-LND-(1-3)进行了后续的抗肿瘤机制研究。Ir-LND-(1-3)比传统的化疗药物顺铂表现出良好的线粒体靶向性，以能量依赖的途径进入细胞，通过抑制线粒体的相关功能调控肿瘤细胞的死亡进程，在后续的研究中表现出其作为免疫原性死亡诱导剂的潜力。此外，配合物Ir-LND-(1-3)表现出良好的抗肿瘤迁移和增殖效果，同时阻滞肿瘤细胞周期在 G0/G1 期，配合物Ir-LND-(1-3)发挥了化疗协同免疫治疗的作用，具有较好的抗肿瘤疗效。该研究为开发具有协同多重治疗策略的金属配合物提供一定帮助。 第三章：设计并合成了两个由光动力疗法介导的阿司匹林修饰的钌(Ⅱ)多吡啶配合物Ru-As-(1-2)，并在体外进行了抗癌机制研究。实验结果阐明了配合物Ru-As-(1-2)可有效被肿瘤细胞摄取，通过刺激细胞活性氧（ROS）水平升高及线粒体膜电位（MMP）降低发挥作用，同时调控凋亡相关蛋白的表达水平，发挥了钌(Ⅱ)多吡啶配合物作为光敏剂的优势，以较低的剂量展现出较好的治疗效果，展现了钌配合物化疗协同光疗的抗肿瘤作用。 第四章：对以上所做的工作进行了总结，阐明了金属配合物在多领域、多层次上的广泛应用，尤其是代表性金属铱、钌，其作为抗肿瘤试剂的优势及巨大的治疗潜力，特别重要的是，其可以联合免疫疗法引起机体的抗肿瘤免疫应答，可有效克服当下一些临床药物的局限性，有望成为下一代新型抗肿瘤代表药物。
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