摘要
目的: (1)通过对MP/SD+浸润性肺腺癌患者的临床特点、病理特征以及基因突变状态等进行横断面研究分析，探究MP/SD+浸润性肺腺癌的影响因素。 (2)通过回顾性研究MP/SD+浸润性肺腺癌术后患者进行中医药干预是否生存获益，明确中医药在MP/SD+浸润性肺腺癌术后患者复发转移、延长生存期等方面的作用与价值。 (3)通过前瞻性研究，验证扶正祛邪方预防ⅠA期MP/SD+浸润性肺腺癌术后复发与转移的有效性以及安全性。 方法: 第一部分:含MP/SD浸润性肺腺癌临床病理特征分析 本部分采用横断面研究设计方法 本研究选取2021年6月至2022年3月就诊于上海市中医医院以及上海市肺科医院门诊及住院浸润性肺腺癌术后患者794例。根据患者术后病理分为两组:含微乳头或实体成分组(MP/SD+)和不含微乳头或实性成分组(MP/SD-)。研究MP/SD+浸润性肺腺癌的影响因素，进一步多因素二元Logistic回归分析明确MP/SD+浸润性肺腺癌的独立影响因素。 第二部分:中医药干预MP/SD+浸润性肺腺癌根治术后患者生存期的临床研究 本部分采用双中心、回顾性、队列研究方法 本部分研究纳入2017年1月至2021年5月就诊于上海市中医医院以及上海市肺科医院的MP/SD+浸润性肺腺癌术后患者602例。以浸润性肺腺癌术后患者进行中医药干预治疗(包括中药汤剂和中成药)作为暴露因素，对照组术后行辅助治疗(包括化疗、放疗、靶向治疗等)或临床随访观察，病例来源于上海市肺科医院，治疗组术后行中医药干预治疗，病例来源于上海市中医医院。主要观察指标是DFS,1年、3年、5年无病生存率。次要观察指标是OS，1年、3年、5年总生存率。 第三部分:扶正祛邪方预防ⅠA期MP/SD+浸润性肺腺癌术后患者复发转移的前瞻性、双中心、队列研究 本部分采用双中心、前瞻性、队列研究方法 本研究纳入2021年1月至2023年9月就诊于上海市中医医院以及上海市肺科医院的213例术后病理为ⅠA期MP/SD+浸润性肺腺癌根治术后患者。治疗组患者需每日服用扶正祛邪方颗粒，服药疗程至少大于等于6个月，定期随访。对照组不进行任何治疗，定期随访。以DFS为主要终点指标，观察两组患者1年、2年、3年无病生存率，肿瘤指标、免疫指标等为次要疗效指标，进行治疗前后组间比较和组内比较，验证扶正祛邪方预防ⅠA期MP+/SD+浸润性肺腺癌术后患者复发转移的有效性。 结果: 第一部分 (1)单因素分析:MP/SD+组和MP/SD-组以及MP/SD3个含量组在性别、吸烟史、肿瘤直径、TNM分期、胸膜侵犯、脉管癌栓、气道播散、淋巴结转移等临床病理特征方面具有统计学差异，MP/SD+组多见于男性患者、有吸烟史、肿瘤直径较大、TNM分期较晚、发生胸膜侵犯、脉管癌栓、气道播散、淋巴结转移的概率更高(P＜0.05)。MP/SD+组和MP/SD-组在EGFR基因和ALK基因突变上存在差异(P＜0.01),EGFR突变率高，ALK基因突变率低。MP/SD3个含量组在KRAS基因突变上有统计学差异(P＜0.01)。 (2)多因素回归分析:肿瘤直径≥30mm、EGFR基因突变、胸膜侵犯、脉管癌栓、气道播散是MP/SD+浸润性肺腺癌的独立危险因素。肿瘤直径≥30mm的浸润性肺腺癌与肿瘤直径＜30mm的浸润性肺腺癌相比，微乳头或实性成分的风险会增加3.615倍，具有统计学差异(OR=3.615,95％CI:0.531～2.962,P＜0.01);EGFR基因突变浸润性肺腺癌出现微乳头或实性成分的风险比无EGFR基因突变的浸润性肺腺癌风险高4.206倍，差异具有统计学意义(OR=4.206,95％CI:2.622～6.745，P＜0.01);有胸膜侵犯浸润性肺腺癌出现微乳头或实性成分的风险比无胸膜侵犯的浸润性肺腺癌风险高8.736倍，差异具有统计学意义(OR=8.736,95％CI:4.187～18.230,P＜0.01);有脉管癌栓的浸润性肺腺癌较无脉管癌栓的浸润性肺腺癌出现微乳头或实性成分的风险高3.227倍，差异具有统计学意义(OR=3.227,95％CI:1.379～7.551,P＜0.01);较无气道播散的浸润性肺腺癌，有气道播散的浸润性肺腺癌出现微乳头或实性成分的风险增加15.855倍，差异具有统计学意义(OR=15.855,95％CI:8.879～28.313,P＜0.01)。故肿瘤直径≥30mm、EGFR基因突变、有胸膜侵犯、有脉管癌栓、有气道播散是浸润性肺腺癌存在MP/SD的独立危险因素。 第二部分 (1)生存分析:治疗组1年、3年和5年无病生存率分别为92.9％,81.5％,68.7％,显著优于对照组的90.4％,73.4％,60.0％,治疗组1年、3年和5年总生存率分别为98.0％,90.1％,80.1％,显著优于对照组的96.3％,88.1％,61.6％。 (2)单因素分析:TNM分期、化疗、放疗、干预措施、MP/SD占比、胸膜侵犯、神经侵犯、脉管癌栓、吸烟史是MP/SD+浸润性肺腺癌根治术后患者DFS和OS的相关影响因素，此外靶向、气道播散也是DFS的相关影响因素(P＜0.05)。 (3)多因素分析:ⅢA期、MP/SD占比＞40％、神经侵犯和吸烟史是影响MP/SD+浸润性肺腺癌DFS和OS的独立危险因素，此外化疗、靶向治疗、胸膜侵犯也是DFS的独立危险因素，中药干预治疗是DFS和OS的独立保护因素(P＜0.05)。 (4)分层分析:分期越晚无病生存率和总生存率就越低，随着MP/SD占比增加无病生存率和总生存率逐渐降低，有神经侵犯较无神经侵犯无病生存率和总生存率低，有吸烟史较无吸烟史无病生存率和总生存率低(P＜0.05)。此外，化疗和靶向治疗患者的无病生存率均较未进行辅助治疗组低，有胸膜侵犯较无胸膜侵犯无病生存率低，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。MP/SD+浸润性腺癌术后患者DFS和OS单纯中医药治疗组＞术后随访组＞术后辅助+中药组＞术后辅助治疗组，差异具有统计学意义(P＜0.01)。进一步两两成对比较发现术后单纯中药组DFS和OS均高于术后随访组，但差异不具有统计学意义(P＞0.05),余各组比较均具有显著差异(P＜0.05)。 第三部分 (1)生存分析:治疗组1年、2年和3年无病生存率分别为98.9％、96.5％和92.0％,显著高于对照组94.9％、89.8％和81.9％。单因素分析:年龄、气道播散、吸烟史、中药扶正祛邪方是影响ⅠA期MP/SD+浸润性肺腺癌术后患者DFS的相关因素。多因素COX回归分析:气道播散、吸烟史是影响ⅠA期MP/SD+浸润性肺腺癌DFS的独立危险因素，中药扶正祛邪方干预是其独立保护因素。 (2)安全性分析:干预前后血常规及肝肾功能指标均在正常范围，差异均无统计学意义，说明扶正祛邪方的安全性。 (3)外周血炎症指标比较:治疗后，治疗组NLR、PLR、SIRI、SII水平较对照组显著降低(P＜0.05)。治疗组治疗后PLR、SIRI水平较前显著下降，对照组观察后NLR水平较前明显升高(P＜0.05)。 (4)肿瘤标志物比较:治疗后，治疗组较对照组CY-211、SCC、CA153、CA242显著下降(P＜0.05)。治疗组治疗后CEA、CY-211、CA153、CA242、CA724水平较前显著下降，对照组观察后SCC、CA153水平较前显著升高(P＜0.05)。 (5)免疫指标比较:治疗后，治疗组CD3、CD4/CD8、NK细胞比例较对照组显著上升，CD8比例显著下降(P＜0.05)。治疗组治疗后较治疗前CD3、NK比例显著上升,CD8比例显著下降(P＜0.05),对照组观察前后各指标变化不显著(P＞0.05)。 (6)细胞因子比较:治疗后，治疗组较对照组IL-6、IL-10水平显著下降，TNF-α水平升高(P＜0.05)。治疗组治疗后IL-1β、IL-6、IL-10和TNF-α水平较前显著下降，对照组观察后TNF-α水平较前显著下降(P＜0.05)。 (7)中医症状积分比较:除胸痛、失眠外，治疗组中医症状积分都明显低于对照组(P＜0.05)。治疗组治疗前后、对照组观察前后所有中医症状积分均较前显著降低(P＜0.05)。两组患者中医症状均较前有所改善，且治疗组改善情况明显优于对照组(P＜0.05)。 (8)生活质量评分比较:治疗后治疗组KPS评分高于对照组，治疗前后两组内KPS评分均提高，治疗组变化具有统计学意义(P＜0.01)。 (9)生命质量评分比较:治疗后治疗组躯体功能、情绪功能、社会功能、总体健康状态评分较对照组显著提高，疲倦、疼痛、气促、失眠、食欲丧失、便秘、腹泻等症状评分显著降低(P＜0.05)。治疗组治疗后躯体功能、情绪功能、社会功能、总体健康状态等评分较前提高，疲倦、恶心呕吐、疼痛、气促、失眠、食欲丧失、便秘、腹泻等症状评分较前降低，对照组观察后躯体功能、总体健康状态等评分较前提高，恶心呕吐、疼痛、气促、失眠、食欲丧失等症状评分较前显著降低(P＜0.05)。 结论: 1.浸润性肺腺癌MP/SD+性和MP/SD-组临床病理特征以及基因突变等方面具有差异。不同MP/SD比例临床病理特点也存在差异，随着MP/SD比例增高，肿瘤侵袭性变强。 2.中医药可以提高MP/SD+浸润性腺癌患者术后无病生存率，减少复发转移，延长患者生存期，是DFS和OS独立保护因素。 3.扶正祛邪方可以提高ⅠA期MP/SD+浸润性腺癌术后患者的无病生存率，减少复发转移。可改善患者免疫功能，提高生活质量和生命质量。
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