摘要
[目的]乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，具有显著的分子和临床异质性。近年来，微生物组和代谢组学研究揭示了微生物和代谢紊乱与多种肿瘤的发生发展密切相关。本研究旨在系统性探究多个生态位(口腔、肠道、乳腺组织)的乳腺癌亚型的微生物群落特征，并进一步采用多组学整合分析策略，从微生物、代谢组学和宿主基因表达等不同层面揭示微生物-宿主互作失调在雌激素受体(Estrogen receptor,ER)相关乳腺癌异质性中的潜在作用。 [方法]本研究分为三个部分: (1)第一部分，采用孟德尔随机化方法探讨亚洲人群的口腔微生物与乳腺癌的因果关系，并通过中国人群队列研究进行验证; (2)第二部分，对不同分子亚型和ER表达状态乳腺癌患者的乳腺组织、粪便和唾液样本进行了 16S rRNA扩增子测序，描绘了与乳腺癌分子亚型相关的口腔-肠道-乳腺轴微生物群落图谱; (3)第三部分，在ER阳性和ER阴性乳腺癌患者中，进行微生物组学、血清和粪便非靶向代谢组和乳腺组织转录组的多组学整合分析，采用Pearson相关性、Mantel检验等方法，探讨肠-乳腺轴梭菌-色氨酸代谢轴紊乱与ER表型异质性的关联。 [结果] (1)第一部分研究采用孟德尔随机化方法和16SrRNA测序，发现口腔微生物组与乳腺癌风险存在显著相关，为进一步研究口腔微生物在乳腺癌发病中的作用提供了重要证据; (2)第二部分研究比较了 Luminal A、Luminal B、HER2阳性和三阴性乳腺癌四种分子亚型，以及ER阳性和ER阴性乳腺癌患者的乳腺组织、粪便和唾液微生物群落结构，不同分子亚型乳腺癌患者体内多个微生物生态位的群落结构均存在显著差异，ER表达状态与局部和系统微生物密切相关。ROC分析显示乳腺组织特征菌如Ruminococcaceae等对ER状态有较好预测能力(AUC＞0.8,P＜0.05)。这一发现为深入理解微生物群落失调在乳腺癌分子异质性形成中的作用奠定了基础; (3)第三部分:代谢组学鉴定了一系列与ER表达密切相关的血清和粪便差异代谢物，主要涉及色氨酸、胆汁酸等代谢通路。转录组学分析发现ER阳性乳腺癌组织中氧化磷酸化等相关通路显著上调。多组学联合分析发现，无论在局部乳腺组织还是肠道，梭菌目-色氨酸-SLC轴紊乱与ER阳性乳腺癌的发生密切相关。 [结论]本研究首次在口腔-肠道-乳腺轴系统阐明了微生物失衡、代谢紊乱与ER相关乳腺癌发生发展的关系。前两部分描绘了乳腺癌分子亚型相关的微生物组变化谱，第三部分则揭示了肠-乳腺轴微生物-代谢互作参与调控ER表型异质性的新机制。这些发现为深入理解ER相关乳腺癌的微生物和代谢组学基础提供了重要线索，为后续开发基于肠-乳腺轴微生态-代谢通路的乳腺癌早期预防、诊断和个体化治疗策略奠定了理论基础。
NETL