摘要
根据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation,IDF）最近发布的数据，目前全球有 5.37 亿人患有糖尿病。2 型糖尿病影响着全世界90%以上的糖尿病患者，而中国是世界上糖尿病患者最多的国家。糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是一种进行性的视网膜微血管疾病，已成为工作人群视力障碍的首要原因之一。在中国，糖尿病患者中约23%患有 DR，其中 2.8%患有增殖性糖尿病性视网膜病变（Proliferative Diabetic Retinopathy, PDR）。DR 早期患者可无任何症状，而在患者视力严重受损时才被发现。当DR发展到增殖期时，视网膜出现新生血管、新生血管容易破裂出血、纤维增殖、牵拉视网膜脱离，更有部分患者发展成为新生血管性青光眼，导致视力不可逆丧失。PDR缺乏有效的治疗方法，往往治疗效果不佳，即使进行了玻璃体切除手术，很多患者的视力已很难挽回。但DR是可控、可防性疾病，控制高危因素、遵循有效的随访计划、定期的眼底检查，实现早发现、早诊断、早治疗，是防治DR及其进展的关键。 研究表明，DR的发病与多种因素有关，筛选DR发病的危险因素，给予高危人群合理建议，及时采取干预措施，有助于预防、延缓DR的发生。在过去的临床观察中，我们发现高度近视合并糖尿病的患者发生DR的风险低于单纯糖尿病（无近视）患者。一些临床研究和流行病学研究也表明，高度近视可能对抵御或延缓DR发生、发展具有潜在保护作用，尽管这一效应的具体机制尚未明确。 课题第一部分收集2型糖尿病患者一般资料、眼部生物学特征、实验室指标，包括年龄、性别、糖尿病病史、高血压病史、眼底情况、眼部生物学参数、生化检查等资料，对DR相关危险因素进行分析，并探究高度近视是否作为一个保护因素影响 2 型糖尿病患者的 DR 发展。目前影响DR的因素研究报道较多是高血糖、高血脂、糖尿病病程、肾病等，但眼部生物学参数与DR的相关性鲜有报道。考虑到高度近视的患者眼部参数会有一定的变化，比如屈光、角膜曲率、前房深度、眼轴长度等，我们在课题第一部分试图寻找哪一个眼部参数的变化会引起DR的发生率降低。 DR的发生是由于微血管损伤导致毛细血管灌注不良，从而导致视网膜缺血缺氧。视网膜、脉络膜血流量和灌注的变化在DR的发生和发展中起重要作用。以往临床上对视网膜、脉络膜血管的评估只能通过眼底视网膜荧光血管造影、吲哚箐绿脉络膜血管造影、眼部多普勒超声等手段，尽管这些技术手段特点各不相同，但以上技术并不能显示视网膜脉络膜层的三维解剖结构。光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)是一种安全、快速、无创的视网膜脉络膜可视化技术，可以三维显示和量化视网膜、脉络膜毛细血管丛，并且能进行分层分析，这让我们对高度近视合并糖尿病患者的微血管变化有更好的了解，为我们提供了研究高度近视合并糖尿病患者微血管变化的新视角。鉴于微血管在DR中的重要作用，我们将在课题第二部分、第三部分中分析高度近视对2 型糖尿病患者视网膜、脉络膜毛细血管密度的影响，探讨高度近视对DR阻止和延缓作用的可能机制，这是从高度近视对眼球结构改变方面探讨保护机制。 现已有研究发现，许多细胞因子与DR的发生发展有关，如视网膜血管内皮生长因子（vescular endothelial growth factor, VEGF）、色素上皮衍生因子（pigment epithelium derived factor, PEDF）、内皮素-1(endothelin， ET-1)、促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）、碱性成纤维细胞生长因子(Basic fibroblast growth factor, bFGF)等，而近视对这些因子表达的影响可能会影响DR的进程。其中，PEDF与VEGF是被公认为的一对作用相反因子，对新生血管的生成有调控作用。VEGF是目前已知与DR新生血管形成关系最为密切的细胞因子，是影响DR病情的独立危险因素，在内皮细胞分化、增殖中起到重要作用，且有促进内皮依赖性血管舒张和增加血管通透性的作用。抗VEGF治疗是目前临床上治疗DR最主要的手段之一。PEDF是一种眼部新生血管抑制因子，同时也是一种抗炎的细胞因子。PEDF在视网膜内皮细胞中可发挥抗血管生成作用，通过阻断对新生血管生成来延缓DR的发展。此外，PEDF也是一种神经营养因子，通过控制细胞周期而影响细胞凋亡的过程，起到保护细胞作用。第四部分进行的是基础研究，通过观察2型糖尿病合并高度近视患者血清和玻璃体中VEGF、PEDF的水平，探讨高度近视对DR进程的潜在保护机制，希望为DR的预防和治疗提供新的策略。 第一部分 2型糖尿病性视网膜病变危险因素分析 目的：探讨2型糖尿病性视网膜病变的危险因素。 方法： 1. 本研究共纳入 489 例 2 型糖尿病患者,根据有无糖尿病性视网膜病变分为无糖尿病性视网膜病变组(no diabetic retinopathy，NDR 组)和糖尿病性视网膜病变组(diabetic retinopathy，DR 组)。 2. 收集两组患者一般资料（姓名、性别、年龄、身高、体重、糖尿病病史、糖尿病发病年龄、吸烟史等）、眼部生物学参数（角膜曲率、眼轴长度、前房深度、等效球镜度数）、血液学相关指标（糖化血红蛋白、生化全项、血常规、尿常规）及合并症（高血压病史、肾病病史）情况。 3. 单因素分析收集的各项资料对 DR 的影响。根据单因素分析的结果，筛选有意义的结果进行Logistic回归分析，探讨各相关因素与2型糖尿病性视网膜病变的关系。 结果： 1. 本研究纳入 489 例 2 型糖尿病患者，NDR 组 269 例，DR 组 220例。 2. NDR 组和 DR 组的各个指标进行单因素分析结果显示，两组患者糖尿病起病年龄、糖尿病病程、糖化血红蛋白(Glycated hemoglobin, HbAlc)、肥胖、高脂血症、慢性肾脏病、高血压病史、眼轴长度、等效球镜度数（spherical equivalent, SE）存在统计学差异（P＜0.05）。两组患者性别、年龄、吸烟史、角膜曲率、前房深度比较无统计学差异（P＞0.05）。 3.将单因素分析中有统计学意义的相关指标纳入多因素Logistic回归分析中，结果显示糖尿病起病年龄（＜40岁）、糖尿病病程（≥10年）、HbAlc（＞6%）、肥胖（BMI＞28kg/m2）、高脂血症、慢性肾脏病、高血压病史为危险因素(OR＞1.00 ， P＜0.05) ，长的眼轴长度为保护因素(OR ＜1.00，P＜0.05)，而等效球镜度数与DR发生无相关性（P＞0.05）。 小结： 1. 糖尿病起病年龄（＜40 岁）、糖尿病病程（≥10 年）、肥胖、高脂血症等为DR的危险因素，而长眼轴为DR的保护因素。 2. 给予高危人群合理建议，及时采取干预措施，有助于预防、延缓 DR的发生发展。 第二部分高度近视对 2型糖尿病患者视网膜血管密度的影响 目的：比较2型糖尿病合并高度近视患者、单纯2型糖尿病患者和健康对照的黄斑区视网膜血管密度(vessel density，VD)。 方法： 1. 横断面研究。选取 2019-11~2021-09 于我院就诊的无眼底病病史的患者。其中 2 型糖尿病合并高度近视患者 30 例(30 眼), 单纯 2 型糖尿病患者30例(30眼)。另选取健康志愿者30例(30眼)为对照组。 2. 所有入选者均行光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)检查，观察视网膜浅层毛细血管密度（superficial capillary plexuses vessel density，SVD）和视网膜深层毛细血管密度（deep capillary plexuses vessel density，DVD）。 3. 观察 2 型糖尿病合并高度近视患者黄斑区 VD 与患者年龄、眼压、前房深度、眼轴长度、角膜曲率、糖尿病病程的相关性。 结果： 1. 三组总体比较：三组患者黄斑中心 SVD 比较无统计学意义(P＞0.05)，三组患者颞侧、上方、鼻侧、下方SVD 比较均有统计学差异 (P＜0.05)。三组患者黄斑中心、颞侧、上方、鼻侧和下方DVD比较有统计学差异(P＜0.05)。 2. 糖尿病组与健康对照组比较:糖尿病组的下方 SVD 低于对照组(P＜0.05)。糖尿病组颞侧、上方、鼻侧和下方DVD均低于对照组(P＜0.05)。 3. 近视+糖尿病组与糖尿病组和健康对照组相比:近视+糖尿病组颞侧、上方、下方SVD和DVD均低于糖尿病组和健康对照组(P＜0.05)。 4. 在 2 型糖尿病合并高度近视的人群中，黄斑区平均 SVD 和 DVD与年龄、眼压、前房深度、角膜曲率无相关性，但与眼轴长度和糖尿病病程呈负相关。 小结： 1. 近视和糖尿病均是影响黄斑区视网膜血管密度的两个重要因素。 2. 当 2 型糖尿病患者同时患有高度近视时，黄斑区视网膜血管密度比仅有2型糖尿病的患者更低。近视并没有显示出对糖尿病患者视网膜血管密度减少的保护作用。 第三部分高度近视对 2型糖尿病患者脉络膜厚度和脉络膜毛细血管密的影响 目的：探讨高度近视合并2型糖尿病患者黄斑区脉络膜厚度和脉络膜毛细血管密度的变化。 方法： 1. 横断面研究。选取2018-1~2021-12于我院就诊的受试者182例 (182眼)，包括高度近视合并2型糖尿病患者40例(40眼)、无近视的2型糖尿病患者47例(47眼)、高度近视患者45例(45眼)和健康志愿者50例(50眼)。 2. 通过光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)和光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)测量所有受试者的黄斑脉络膜厚度和脉络膜毛细血管密度。观察四组受试者脉络膜厚度和脉络膜毛细血管密度变化趋势。 结果： 1. 高度近视组、糖尿病组、近视+糖尿病组的脉络膜厚度低于正常对照组(P＜0.05)；进一步两两比较显示，近视+糖尿病组的脉络膜厚度低于糖尿病组(P＜0.05)。 2. 糖尿病组、近视+糖尿病组的黄斑区脉络膜毛细血管密度低于正常对照组(P＜0.05)；然而，近视组和正常对照组的脉络膜毛细血管密度无统计学差异(P＞0.05)。近视+糖尿病组的脉络膜毛细血管密度低于近视组(P＜0.001)，但与糖尿病组比较无统计学差异(P＞0.05)。 小结： 1. 高度近视合并糖尿病患者的脉络膜厚度明显低于正常人和糖尿病患者，而其黄斑区脉络膜毛细血管密度虽然低于正常人，但与糖尿病患者无统计学差异。 2. 高度近视降低糖尿病患者的脉络膜厚度，但不降低糖尿病患者脉络膜毛细血管密度，这可能是高度近视对糖尿病视网膜病变的保护机制之一。 第四部分 2型糖尿病合并高度近视患者血清和玻璃体 VEGF、PEDF的定量分析和意义 目的：通过检测血清和玻璃体中视网膜血管内皮生长因子（vescular endothelial growth factor, VEGF）、色素上皮衍生因子（pigment epithelium derived factor, PEDF）的浓度，探索高度近视对2 型糖尿病视网膜病变的影响。 方法： 1. 招募2022年6月至2023年7月我院眼科住院需行玻璃体切除手术的患者80名，其中高度近视合并2型糖尿病患者纳入近视+糖尿病组，无近视的2型糖尿病性增殖性视网膜病变患者纳入PDR组，高度近视患者纳入近视组，另选取性别、年龄相匹配行玻璃体切割手术的特发性黄斑裂孔或黄斑前膜患者作为对照组，每组20例。 2. 所有受试者均采集外周血和玻璃体，采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测VEGF、PEDF浓度。 结果： 1. 血清 VEGF 在 PDR 组（135.70±21.51 pg/ml）浓度高于近视+糖尿病组(111.73±17.17 pg/ml）、近视组（92.86±18.38 pg/ml）、对照组（98.76± 15.16 pg/ml）（P＜0.001），近视+糖尿病组血清 VEGF 浓度高于近视组和对照组（P=0.002；P=0.027）。 2. 玻璃体中 VEGF 浓度在 PDR 组（231.13±29.76 pg/ml）、近视+糖尿病组（131.09±28.56 pg/ml）、对照组（57.15±10.00 pg/ml）、近视组（35.66± 10.95 pg/ml）依次降低（均 P＜0.05）。 3. 血清 PEDF 浓度在 PDR 组(5.77±1.38 ng/ml)高于近视组(4.41±1.19 ng/ml)、对照组(4.76±1.23 ng/ml)（P=0.001；P=0.014），与近视+糖尿病组（5.62±1.27 ng/ml)比较无统计学差异（P=0.710）。 4. 玻璃体中 PEDF 浓度在 PDR 组（1.84±0.49 ng/ml)、近视+糖尿病组(2.63±1.00 ng/ml)、近视组(3.90±1.59 ng/ml)、对照组(4.72±1.62 ng/ml)依次升高（均P＜0.05）。 5. 血清VEGF浓度和玻璃体VEGF浓度呈正相关（r=0.690，P＜0.001）。玻璃体VEGF浓度和玻璃体PEDF浓度呈负相关（r=-0.632，P＜0.001）。玻璃体VEGF浓度与眼轴长度呈负相关（r=-0.276，P=0.013）。 小结： 1. 近视+糖尿病组玻璃体中 VEGF 浓度低于单纯糖尿病组，而 PEDF浓度高于单纯糖尿病组，这可能是高度近视对DR具有延缓和阻滞作用的原因之一。 2. 血清 VEGF 和玻璃体腔 VEGF 呈正相关，血清 VEGF 水平可一定程度上反映玻璃体腔VEGF水平。 3. 玻璃体腔 VEGF 水平与眼轴长度呈负相关，这也一定程度上证明长的眼轴是DR的保护因素。 结论： 1. 长眼轴为 DR的保护因素。 2. 高度近视降低糖尿病患者的脉络膜厚度、需氧量，但不降低脉络膜毛细血管密度，这可能是高度近视对DR的保护机制之一。 3. 高度近视合并糖尿病的患者玻璃体腔中 VEGF 水平低于单纯糖尿病患者，而PEDF水平高于单纯糖尿病患者，这可能也是高度近视对DR的保护机制之一。
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