摘要
糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是全球关注的重要健康难题，近几十年来其患病率持续攀升。多项观察性研究表明，糖尿病与心血管疾病的风险密切相关，其中包括冠心病、中风和心力衰竭。这些与糖尿病相关的心血管并发症严重影响着患者的远期生存率。 首先开展了基于孟德尔随机化分析探讨2型糖尿病对心力衰竭风险的影响研究。孟德尔随机化(mendelian randomization,MR)是一种通过利用与研究中的暴露变量相关的基因变异来评估可改变的暴露或危险因素与临床相关结果之间的关联关系的分析方法。利用与2型糖尿病相关的单核苷酸多态性(SNPs)作为工具变量(IVs)，进一步验证2型糖尿病对心力衰竭风险的影响。利用从全基因组关联研究中获得的遗传工具，以逆方差加权作为主要方法。同时，进行了一系列敏感性分析和工具变量强度评估，以验证发现的可靠性。研究结果表明，2型糖尿病患者心力衰竭的风险是对照组的1.09倍(OR=1.09,95％CI[1.03-1.15],P=0.003)。敏感性分析显示，该结论没有受到水平多效性的干扰。这项孟德尔随机化研究为2型糖尿病提高心力衰竭风险提供了证据支持。 进一步在体外细胞层面研究了丹酚酸B调控TRPC6介导TGF-β/Smad3信号通路对高糖诱导下心肌成纤维细胞转分化的影响及机制。糖尿病心肌纤维化发展的确切机制尚不完全清楚，但它被认为涉及多种因素之间复杂的相互作用，包括高血糖、氧化应激、炎症以及心脏代谢的改变。有三条主要途径对此过程有贡献，包括通过转化生长因子β(TGF-β)和高血糖直接激活成纤维细胞，以及在高血糖应激下累积高级糖基化终产物(advanced glycation end-products,AGEs)促进胶原纤维交联并刺激成纤维细胞。丹酚酸B(Sal B)是一种多酚酸，是丹参的主要水溶性生物活性成分，以其抗炎、抗氧化和抗细胞凋亡等药理作用而被广泛应用于心血管保护。然而还需要进一步的研究来阐明Sal B影响糖尿病心肌纤维化的潜在机制。在本研究中，我们首先通过TGF-β1诱导建立了心肌成纤维细胞转分化模型，设立空白组，模型组，丹酚酸B低剂量组，丹酚酸B高剂量组，TRPC6诱导剂+丹酚酸B高剂量组，以检测SalB和TRPC6诱导剂对肌成纤维细胞的影响。我们观察到TRPC6的上调增强了 PICP和PⅢNP的分泌，促进了肌成纤维细胞的增殖和迁移，在肌成纤维细胞细胞中，TRPC6的表达上调，同时TRPC6的异常上调增加了 Smad3的激活，促进了 COL-1的合成。相反，丹酚酸B能够抑制TRPC6的异常表达，下调Smad3,进而减弱肌成纤维细胞的增殖和迁移和PICP和PⅢNP的分泌，抑制COL-1的合成。 最后，我们在在体动物层面研究了丹酚酸B调控TRPC6介导TGF-β/Smad3信号通路对小鼠糖尿病心肌纤维化影响及机制。我们建立了 2型糖尿病小鼠模型，并设立空白组,模型组，丹酚酸B低剂量组，丹酚酸B高剂量组，TRPC6诱导剂+丹酚酸B高剂量组以研究SalB和TRPC6诱导剂对小鼠糖尿病心肌纤维化的影响。我们的研究结果表明，TRPC6的上调加剧了心肌组织的病理改变，导致小鼠心肌肥大和胶原纤维沉积，使小鼠的心功能减弱。在糖尿病心肌纤维化的背景下，TRPC6的表达上调，TRPC6的异常上调增加了 TGF-β/Smad3信号通路的激活，从而促进了 COL-1的合成。相反，SalB则抑制TRPC6的异常表达，并减少TGF-β/Smad3信号通路的激活，从而减弱上述作用。 总之，我们的研究表明:1)2型糖尿病会提高心力衰竭风险;2)SalB可以通过抑制TRPC6的异常表达和减少TGF-β/Smad3信号通路的激活来减轻糖尿病心肌纤维化。
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