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中南大学学报（医学版）
中南大学学报（医学版）

李桂源

月刊

1672-7347

xyxb2005@126.com；xyxb2005@vip.163.com

0731-84805495,84805496

410078

湖南省长沙市湘雅路110号中南大学湘雅医学院75号信箱

中南大学学报（医学版）/Journal Journal of Central South University(Medical Science)CSCD北大核心CSTPCD
查看更多>>本刊宗旨为反映以本校为主的科研、医疗、教学的新成果、新技术、新经验，报道国内外医学新动态，促进学术交流，提高学术水平，推动科技进步。主要读者对象是广大医学科研人员、临床医务工作者和高等医药学院校的师生。
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    树突状细胞亚群介导系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的程序性细胞死亡模式失衡

    许若瑶张颖曹清泰廖晟...
    331-348页
    查看更多>>摘要：目的:免疫细胞的异常程序性死亡与自身免疫性疾病相关,但系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE),尤其是狼疮肾炎(lupus nephritis,LN)的程序性死亡模式尚不清楚.本研究旨在探究SLE和LN与免疫细胞死亡模式的关联.方法:在高通量基因表达(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库中下载批量RNA测序(bulk RNA sequencing,bulk RNA-seq)和单细胞RNA测序(single-cell RNA sequencing,scRNA-seq)数据,通过生物信息学分析探究SLE患者外周血单个核细胞中3种细胞死亡模式相关基因的表达水平;通过scRNA-seq确定参与细胞死亡模式失衡的关键细胞亚群;采用免疫荧光法检测树突状细胞(dendritic cell,DC)中受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶3(receptor interacting serine/threonine kinase 3,RIPK3)、混合谱系激酶结构域样蛋白(mixed-lineage kinase domain-like protein、MLKL)、磷酸化MLKL(phosphorylated MLKL,pMLKL)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1(caspase 1、CASP1)、CD1c分子(CD1c molecule、CD1C)、含C型凝集素结构域 9A(C-type lectin domain containing 9A、CLEC9A)和X-C基序趋化因子受体1(X-C motif chemokine receptor 1,XCR1)的表达水平;对中南大学湘雅三医院收集的LN患者和健康对照者(healthy control,HC)的肾组织进行scRNA-seq,并通过生物信息学分析参与细胞死亡模式失衡的关键细胞亚群;采用拟时序分析和配受体分析探究不同DC亚群的分化方向和细胞通信.采用瞬时转染技术分别在RAW264.7细胞中转染空质粒、空质粒+dsDNA(HSV-DNA)、空质粒+200 μmol/L叔丁基过氧化氢(tert-butyl-hydroperoxide,TBHP)、STING shRNA质粒、STING shRNA质粒+dsDNA(HSV-DNA)、STING shRNA质粒+200 μmol/L TBHP;采用Annexin V-mCherry和SYTOX Green染色检测各组细胞死亡情况;蛋白质印迹法检测各组CASP1、消皮素D(gasdermin D,GSDMD)、RIPK3和MLKL的活化情况.结果:生物信息学分析显示SLE和LN患者存在3种细胞死亡模式的失衡:促炎型细胞焦亡和坏死性凋亡被激活,抗炎型细胞凋亡被抑制.其中的关键细胞亚群为DC亚群,并聚焦于CLEC9A+cDC1.免疫荧光法结果显示在外周血中SLE组DC中RIPK3、MLKL和CASP1表达水平较HC组DC升高;通过CLEC9A和XCR1标记肾组织中的cDC1,结果显示LN组cDC1的pMLKL和CASP1表达水平高于HC组.拟时序分析和配受体分析提示LN肾组织中CLEC9A+cDC1亚群存在外周循环起源.Annexin V-mCherry和SYTOX Green染色结果显示,在RAW264.7细胞中,与转染空质粒组相比,转染STING shRNA质粒组的死亡细胞数目减少;蛋白质印迹法结果显示与转染空质粒组相比,转染STING shRNA质粒组CASP1、GSDMD、RIPK3和MLKL的活化减少.结论:本研究为CLEC9A+cDC1在SLE和LN的细胞死亡模式失衡中的作用提供了新的思路.

    细胞死亡失衡树突状细胞系统性红斑狼疮狼疮肾炎单细胞RNA测序

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    EGR3通过抑制PRMT1/p-STAT3通路减轻肥胖相关性肾病足细胞炎症损伤

    彭琳孙晓滢易璇王舟琪...
    349-358页
    查看更多>>摘要：目的:肥胖会导致肥胖相关性肾病(obesity related glomerulopathy,ORG),但其发病机制并不明确.本研究拟检测早期生长反应蛋白3(early growth response protein 3,EGR3)在ORG患者和高脂饮食诱导的肥胖小鼠肾皮质组织中的表达,并探讨EGR3抑制棕榈酸(palmitic acid,PA)诱导的人足细胞炎症损伤的分子机制.方法:收集排除其他疾病导致的肾损害并经组织病理学证实的ORG患者(n=6)和高脂饮食诱导的肥胖小鼠的肾皮质组织(n=10).使用150 μmol/L PA干预人和小鼠足细胞48 h;人足细胞中分别过表达或沉默EGR3.采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测白细胞介素(interleukin,IL)-6和IL-1β的含量;real-time RT-PCR检测EGR3、足细胞分子标志 NPHS1(nephrosis 1)、NPHS2(nephrosis 2)、足糖萼蛋白(podocalyxin,PODXL)、平足蛋白(podoplanin,PDPN)mRNA的表达;RNA-seq检测人足细胞过表达EGR3并150 μmol/L PA干预后与对照组的差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs);免疫共沉淀(co-immunoprecipitation,Co-IP)+液相色谱串联质谱(liquid chromatography tandem mass spectrometry,LC-MS)检测EGR3可能的相互作用蛋白质,并与RNA-seq的结果取交集;Co-IP验证EGR3与蛋白精氨酸甲基转移酶1(protein arginine methyltransferases 1,PRMT1)的相互作用;沉默EGR3和PRMT1抑制剂干预后检测PA诱导的足细胞培养液中IL-6和IL-1β的含量;蛋白质印迹法检测分别过表达或沉默EGR3后磷酸化信号转导及转录激活蛋白3(phosphorylated signal transducer and activator of transcription 3,p-STAT3)的蛋白质表达.结果:EGR3在ORG患者和高脂饮食诱导的肥胖小鼠肾皮质组织中的表达均显著上调(均P<0.01),150 μmol/L PA干预人和小鼠足细胞48 h后显著上调2种细胞EGR3的表达(均P<0.05).人足细胞过表达或沉默EGR3分别抑制或促进PA干预后细胞培养液中IL-6和IL-1β的分泌,并分别上调或下调NPHS1、PODXL、NPHS2及PDPN的表达(均P<0.05).RNA-seq结果显示共有988个DEGs,Co-IP+LC-MS共发现238个可能与EGR3相互作用的蛋白质,且Co-IP证实PRMT1为EGR3的相互作用蛋白质.PRMT1抑制剂能部分减少人足细胞沉默EGR3后PA诱导的IL-6及IL-1β的分泌(均P<0.05);此外,过表达或沉默EGR3负调控PRMT1及p-STAT3的表达.结论:EGR3可能通过抑制PRMT1/p-STAT3通路减轻ORG足细胞炎症损伤.

    早期生长反应蛋白3棕榈酸肥胖相关性肾病足细胞炎症因子

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    外周血单个核细胞中DUSP6预警糖尿病肾病腹膜透析后不良心血管事件的价值

    郭宝珠刘俊芬韩小丽李雅琪...
    359-366页
    查看更多>>摘要：目的:不良心血管事件是腹膜透析患者死亡的主要原因.探究预警腹膜透析患者发生不良心血管事件的指标对于其预后判断至关重要.本研究旨在评估外周血单个核细胞中双特异性磷酸酶6(dual-specificity phosphatase 6,DUSP6)预警糖尿病肾病腹膜透析后不良心血管事件的价值.方法:选取2022年6至9月在河北北方学院附属第一医院肾内科接受腹膜透析治疗的124例糖尿病肾病患者作为研究对象.用蛋白质印迹法检测外周血单个核细胞中DUSP6水平.根据中位DUSP6水平将患者分为DUSP6高水平组和DUSP6低水平组.比较2组体重指数、血清白蛋白、超敏C反应蛋白和透析时长等的差异.用Pearson、Spearman及多元线性回归分析DUSP6的相关因素.随访了解患者不良心血管事件发生情况,用Kaplan-Meier和Cox回归分析患者腹膜透析后发生不良心血管事件的危险因素.结果:截至末次随访,33例(26.61%)患者发生了至少1次不良心血管事件.DUSP6高水平组的体重指数、透析时长和超敏C反应蛋白水平均高于DUSP6低水平组,血清白蛋白水平低于DUSP6低水平组(均P<0.05).DUSP6与血清白蛋白水平呈负相关(r=-0.271,P=0.002),与透析时长(rs=0.406,P<0.001)和超敏C反应蛋白(rs=0.367,P<0.001)均呈正相关.多元线性回归结果显示:透析时长和超敏C反应蛋白均与DUSP6独立相关(均P<0.05).DUSP6高水平组的累积不良心血管事件发生率高于低水平组(46.67%vs 7.81%,P<0.001).Cox回归分析结果显示腹膜透析患者低水平血清白蛋白(HR=0.836,95%CI 0.778⁓0.899)、高水平超敏C反应蛋白(HR=1.409,95%CI 1.208⁓1.644)和高水平DUSP6(HR=6.631,95%CI 2.352⁓18.693)是腹膜透析患者发生不良心血管事件的独立危险因素.结论:透析时长和超敏C反应蛋白与糖尿病肾病腹膜透析患者外周血单个核细胞中DUSP6独立相关.外周血单个核细胞中DUSP6水平高提示患者发生不良心血管事件的风险高.

    糖尿病肾病腹膜透析不良心血管事件双特异性磷酸酶6外周血单个核细胞

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    内质网应激和NLRP3炎症小体在急性肾损伤中的作用及其机制

    裴明欣邓可陈燕玲
    367-376页
    查看更多>>摘要：急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是临床常见的危急重症,主要临床症状为肾功能短时间内急剧下降.AKI的发病机制复杂,目前尚未完全阐明.近年来研究发现,内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)和Nod样受体蛋白3(Nod-like receptor family pyrin domain containing 3,NLRP3)炎症小体的激活均与AKI的发生密切相关.肾脏受损时,肾细胞内环境稳态被破坏,ERS被激活,过度的ERS可引起肾细胞凋亡,导致AKI的发生.另外,NLRP3炎症小体可以介导宿主识别内源性和外源性危险信号分子,继而激活caspase-1、IL-1β和IL-18等,诱导炎症反应,促使肾细胞凋亡.在AKI的动物模型中,ERS标志物的表达水平升高会伴随NLRP3炎症小体相关蛋白表达水平的升高,表明ERS可以调控NLRP3炎症小体的活化过程.阐明ERS和NLRP3炎症小体在AKI中的作用及其机制,有望为AKI的防治提供新的思路.

    内质网应激Nod样受体蛋白3炎症小体急性肾损伤未折叠蛋白反应

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    《中南大学学报(医学版)》编辑部
    376页
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    铁死亡与继发性肾脏病

    张钰浛杨丽娜
    377-384页
    查看更多>>摘要：继发性肾脏病是继发于其他基础疾病的一系列慢性肾脏病,主要表现为肾结构和功能异常、代谢紊乱,是导致终末期肾病的重要原因之一,具有发病率高、危害大等特点.铁是人体细胞中必需的金属元素,铁死亡是一种非传统形式的、铁依赖性的细胞死亡,其主要机制包括铁蓄积、脂质代谢紊乱、氨基酸代谢异常和抗氧化系统损伤.近年研究发现铁死亡参与继发性肾脏病的发生、发展,不同继发性肾脏病中铁死亡的发生机制不同.深入、系统地了解铁死亡与继发性肾脏病之间的关联及其特异性调控机制,可为继发性肾脏病的诊疗、防治及预后评估提供理论依据,为探索继发性肾脏病新的临床治疗靶点奠定基础.

    铁死亡继发性肾脏病糖尿病肾病高血压肾病狼疮肾炎

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    肠道菌群在急性肾损伤中作用的研究进展

    陈天笑常畅侯豹邱丽颖...
    385-391页
    查看更多>>摘要：急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是一个全球性的公共卫生问题,其发病率和病死率高、医疗费用昂贵且治疗手段有限.AKI可进一步转变为慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD),最终进展为终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD).既往研究表明,创伤、药物的不良反应、手术等与AKI密切相关.随着进一步的深入探索,肠道菌群在AKI中的作用逐渐被揭示.AKI发生后,肠道菌群组成改变,肠道屏障破坏引发肠道免疫以及肠道细菌易位.同时,肠道菌群的代谢产物又可以加剧AKI的进展.因此,阐述肠道菌群参与AKI发生和发展的具体机制,有助于从肠道微生物角度为AKI的防治提供新思路.

    急性肾损伤肠道菌群炎症毒素短链脂肪酸益生菌后生元中药

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    缺氧对胃癌细胞生长和5-氟尿嘧啶化学治疗效果的影响

    周雅丽沈翌飞汪凯李一凡...
    392-399页
    查看更多>>摘要：目的:缺氧是造成胃癌化学治疗(以下简称"化疗")耐药的重要原因,但目前对单纯缺氧环境下胃癌的生长情况了解甚少,本研究通过观察缺氧对胃癌细胞生长的影响,探讨缺氧环境中胃癌细胞对化疗药物5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)的反应.方法:设置缺氧(1%氧气)及常规空气环境,将胃癌细胞MKN45分别置于上述环境中培养,同时设立化疗药物5-FU干预组.采用细胞计数试剂盒-8(cell counting kit-8,CCK-8)法、JC-1线粒体膜电位法及Annexin-V/PI双染法检测不同氧含量环境中、不同干预组胃癌细胞的增殖及凋亡情况,流式细胞术检测细胞周期的改变,在电镜下观察细胞线粒体变化情况.结果:不加5-FU干预的情况下,缺氧组与常氧组相比,JC-1线粒体膜电位法、Annexin-V/PI双染法及CCK-8检测结果显示胃癌细胞早期凋亡、晚期凋亡率更高,细胞死亡率更高;流式细胞术检测结果显示细胞周期被阻止在G0/G1期,不进展;电镜结果显示线粒体破坏更严重.而在加入5-FU干预的情况下,缺氧组与常氧组相比,凋亡率低,细胞周期更易进展,线粒体破坏更少.结论:缺氧环境促进胃癌细胞凋亡甚至死亡,但是缺氧环境对化疗药物5-FU的起效产生反作用,可能是造成5-FU化疗耐药的因素.

    缺氧胃癌5-氟尿嘧啶

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    慢性高血压及其合并妊娠期糖尿病的患病率和妊娠结局

    颜雪梅肖霞孔繁娟陈立章...
    400-407页
    查看更多>>摘要：目的:随着中国生育政策全面放开、女性妊娠年龄逐步提高、育龄期超重和肥胖比例逐步增加,慢性高血压(chronic hypertension,CHTN)合并妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)的孕妇比例呈现增多趋势,发生不良妊娠结局风险显著增加.本研究拟分析CHTN及其合并GDM的患病率,并比较二者的不良妊娠结局,旨在为制订干预措施提供依据.方法:本研究为前瞻性研究.根据2016年1月1日至2020年12月31日期间共378 366例大型孕妇队列,筛选出CHTN孕妇1 418例,其中单纯CHTN 1 027例,CHTN合并GDM 391例.应用SAS9.4统计分析孕妇的基本情况、临床资料和妊娠结局,并分析影响CHTN及其合并GDM患者妊娠结局的危险因素.结果:妊娠合并CHTN的患病率为3.8‰,CHTN合并GDM的患病率为1.0‰.CHTN合并GDM患者占所有CHTN孕妇总数的27.57%(391/1 418).母亲年龄,妊娠次数,产次,既往剖宫产次数,入队列时收缩压、舒张压和平均动脉压在CHTN合并GDM与单纯CHTN 2组间的差异均有统计学意义(均P<0.05).在调整孕妇年龄、妊娠次数、产次等可能的混杂因素后,二元Logistic回归分析结果显示:CHTN合并GDM孕妇发生剖宫产的危险是CHTN孕妇的1.348倍(OR=1.348,95%CI 1.043～1.741),发生胎盘粘连的危险是CHTN孕妇的2.029倍(OR=2.029,95%CI 1.190～3.462),发生子痫前期的危险是CHTN孕妇的1.540倍(OR=1.540,95%CI 1.101～2.152),结局为巨大儿的危险是CHTN孕妇的2.670倍(OR=2.670,95%CI 1.398～5.100).结论:CHTN孕妇合并GDM的风险较高,CHTN合并GDM患者的妊娠结局与仅患有CHTN的孕妇在剖宫产、胎盘粘连、子痫前期及巨大儿发生方面存在差异.CHTN合并GDM患者的孕期保健,特别是其血压及血糖的管理更需要重点关注.

    慢性高血压妊娠期糖尿病妊娠结局前瞻性队列研究

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    中青年健康体检人群肥胖与早发血管老化的相关性

    赵琳琳崔曼李亚培李莹...
    408-416页
    查看更多>>摘要：目的:中国中青年肥胖率逐年升高,心血管疾病的发生呈年轻化趋势.然而,肥胖是否与早发血管老化(early vascular aging,EVA)相关目前尚未见报道.本研究旨在分析中青年健康体检人群肥胖与EVA的相关性,为心血管疾病的预防提供参考.方法:纳入2020年1至12月在中南大学湘雅三医院完成臂踝脉搏波传导速度(brachial-ankle pulse wave velocity,baPWV)测量的15 464名18～59岁中青年健康体检者,并选择其中血压正常且无心血管风险因素的1 965名受检者作为健康人群.根据健康人群各年龄段男性和女性的baPWV值,计算得到用于判断各年龄段男性和女性EVA的baPWV界值.按照年龄和性别进行分组,统计中青年健康体检人群中符合EVA标准的人数,并计算所占百分比.分别比较男性/女性EVA组和非EVA组之间肥胖指标[内脏脂肪指数(visceral adiposity index,VAI)、体重指数(body mass index,BMI)、腰围(waist circumference,WC)]的差异.以EVA作为因变量,分别将VAI、BMI、WC作为自变量纳入Logistic模型,分别分析校正其他影响因素前后各肥胖指标与EVA的相关性;并进一步分析各年龄段各肥胖指标与EVA的相关性.结果:在健康体检人群中,不同年龄组男性EVA检出率1.65%～10.92%,女性EVA检出率1.16%～10.50%;随年龄增加,男性、女性EVA检出率均呈上升趋势;且除40～<50岁年龄组,其他年龄组男性EVA检出率均高于女性.不管是男性或女性,EVA组肥胖指标VAI、BMI、WC均明显高于非EVA组(均P<0.01).在对其他影响因素进行校正前后,VAI、WC均与EVA相关(均P<0.05).在未校正其他影响因素时,BMI为EVA的危险因素(P<0.01),而在校正其他影响因素后,BMI与EVA的相关性不具有统计学意义(P=0.05).校正其他影响因素后,18～<40岁、50～<60岁年龄组VAI与EVA的相关性均具有统计学意义(均P<0.05),BMI、WC与EVA的相关性均无统计学意义(均P>0.05);而在40～<50岁年龄组,VAI、BMI与EVA的相关性均无统计学意义(均P>0.05),WC与EVA的相关性有统计学意义(P<0.01).结论:18～<40岁、50～<60岁中青年人群VAI与EVA的发生密切相关,40～<50岁中青年人群WC与EVA的发生密切相关.

    中青年早发血管老化肥胖心血管疾病内脏脂肪指数体重指数腰围

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