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期刊信息/Journal information
上海交通大学学报（医学版）
上海交通大学学报（医学版）

陈国强

月刊

1674-8115

xuebao@shsmu.edu.cn

021-63846590-776493

200025

上海市重庆南路280号

上海交通大学学报（医学版）/Journal Journal of Shanghai Jiaotong University(Medical Science)CSCD北大核心CSTPCD
查看更多>>本刊是医药卫生类综合性的高级学术性期刊，国内外公开发行。主要登载我校基础医学院、各附属医院、各临床医学院、各研究所（中心，室）在医、教、研方面的新成果、新经验、新技术。
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    替牙期无托槽隐形矫治器扩弓治疗改良设计的有限元分析

    吕秦毅高子琦冯青辰梅宏翔...
    935-943页
    查看更多>>摘要：目的·借助有限元分析揭示无托槽隐形矫治器用于替牙期扩弓治疗时单颗牙位移方向、效率及力学荷载,并针对扩弓效率不足以及后牙颊倾等问题,设计扩弓过矫治和转矩补偿体系.方法·纳入替牙期志愿者1名,构建其颅上颌复合体三维模型以及隐形矫治体系,模拟无托槽隐形矫治器对上颌乳尖牙到第一恒磨牙施加颊向位移(工况1～4:分别为0.200、0.275、0.300、0.325 mm),同时施加颊向位移和根颊向转矩(工况1:颊向位移载荷0.200 mm,根颊向转矩0°;工况5:颊向位移载荷0.275 mm,根颊向转矩1.0°;工况6:颊向位移载荷0.300 mm,根颊向转矩1.3°;工况7:颊向位移载荷0.325 mm,根颊向转矩1.8°).通过有限元分析,计算牙齿位移以及牙周膜的等效应力分布.结果·无托槽隐形矫治器扩弓治疗在替牙期主要表现为牙齿颊倾的牙性扩弓效应,且不同牙位的扩弓效率不同.在设定每侧0.200 mm的扩弓量时,上颌第一恒磨牙扩弓效率为51.86%,上颌第二乳磨牙为68.76%,上颌第一乳磨为73.48%,上颌乳尖牙为84.17%.通过设计扩弓过矫治(0.275、0.300、0.325 mm),能够有效提高扩弓效果.当扩弓过矫治量达到150%(0.300 mm)时,上颌第一恒磨牙、第二乳磨牙、第一乳磨牙和乳尖牙处扩弓效率分别提升为75.16%、99.96%、107.35%和122.37%;上颌第二乳磨牙、第一乳磨牙、乳尖牙处扩弓效率均接近100.00%.过矫治设计会加剧扩弓的牙性效应,使牙齿颊侧倾斜移动趋势加大,导致牙齿颊倾、腭尖下垂,上颌第一恒磨牙、第二乳磨牙、第一乳磨牙、乳尖牙的冠根位移差在扩弓过矫治量达到150%时,分别为-0.109、-0.134、-0.132、-0.298 mm.对不同牙位施加对应转矩补偿,可以对抗后牙颊倾.在扩弓过矫治量达到150%(0.300 mm)时,添加1.3°根颊向转矩,各牙位扩弓效率分别为56.15%、73.88%、79.49%、87.80%,而冠根位移差减小至-0.081、-0.097、-0.095、-0.208 mm.结论·无托槽隐形矫治器用于替牙期扩弓治疗时,存在后牙颊倾的不良反应,并且在不同牙位的扩弓效率不同.应根据不同牙位,分别设计不同的矫治策略.过矫治可以提高扩弓效率,但是需要配合根颊向转矩,从而实现牙齿整体颊侧移动.

    扩弓治疗口腔正畸替牙期正畸矫治器,可摘式透明矫治器有限元分析

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    翼腭缝宏观解剖及其发育模式研究

    章文益郑美里谢羽番江凌勇...
    944-950页
    查看更多>>摘要：目的·利用锥形束计算机断层扫描(cone-beam computed tomography,CBCT)技术分析中国人群中翼腭缝(pterygopalatine suture,PPS)的解剖及宏观形态特征,并初步探讨其发育模式及其与矫正上颌发育不足之间的关联.方法·纳入2023年7月—8月在上海交通大学医学院附属第九人民医院拍摄的134例CBCT影像资料,根据年龄分为6组.以PPS标志点为依据,计算得出PPS整体的横向位置(transverse position of PPS,XPPS),PPS整体的矢状向位置(sagittal position of PPS,YPPS),以及PPS的锥突嵌入角(insertion angle of PPS,IAP)、锥突嵌入宽度(insertion width of pyramidal process,IWP)和锥突嵌入深度(insertion depth of pyramidal process,IDP),并通过多平面观察确定翼上颌联合情况.采用回归分析评估各参数与年龄、性别的相关性,并通过两两比较确定参数变化的稳定年龄段.采用配对t检验及配对χ2检验分析双侧参数的差异性.结果·YPPS、IDP与年龄无显著相关性,而XPPS、IAP、IWP、翼上颌连接的发生率均与年龄呈显著正相关(P<0.01).性别差异仅在XPPS中显著,男性大于女性(P<0.01).参数的年龄变化趋势分析表明:XPPS在组1(6岁≤年龄<9岁)和组2(9岁≤年龄<12岁)间差异显著(女性:P=0.006;男性:P=0.004);IAP在组2与组3(12岁≤年龄<15岁)间差异显著(P=0.042),98.5%样本的IAP大于45º;IWP在组1与组3间差异显著(P=0.016);翼上颌联合情况在组1、2、3间差异显著(组1、2间P<0.001,组2、3间P=0.037,组1、3间P<0.001),成人发生率高于90%.各项指标双侧比较均未见统计学差异.结论·6岁以后YPPS及IDP未表现出明显改变,上颌骨与翼突趋于融合.PPS整体横向位置在12岁左右趋于稳定,而IAP及IWP持续增长,至15岁左右达到稳定且翼腭缝锥突嵌入翼切迹的方向偏向矢状向.

    翼腭缝形态学生长发育上颌扩弓上颌前方牵引

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    下颌髁突发育及畸形的调控机制研究进展

    刘旌毅徐弘远代庆刚江凌勇...
    951-958页
    查看更多>>摘要：颞下颌关节是颅颌面骨骼系统中的唯一关节结构,负责执行日常生活中咀嚼、说话、表情等涉及张口、闭口的功能.下颌髁突作为颞下颌关节中的关键组成部分,起源于第一鳃弓所形成的下颌突,是下颌骨升支末端的关键生长中心.髁突由表面覆盖的软骨层和下方的软骨下骨组成,在生长发育的过程中具有独特的生物学过程.髁突的功能性运动依赖于其正常的生理解剖结构,对咬合的建立及面容的塑造起到关键作用.生长发育异常可导致髁突畸形的发生,通过影响患者的颌面部垂直向高度,最终引发不同程度的继发性骨性Ⅱ类或Ⅲ类颅颌面畸形.在生长发育的过程中,髁突受到复杂的信号调控作用.近年来,随着对颞下颌关节研究的深入,研究者开始从基因表达和分子水平的角度讨论髁突生长发育的调控机制,以解释颞下颌关节疾病以及髁突畸形的发生原因.该文就髁突的生发过程和结构、髁突畸形分类与病理表现、髁突生长发育中的信号调控及髁突畸形的致病机制作一综述,期望为临床上因下颌髁突发育异常导致的颞下颌关节疾病及颅颌面畸形的治疗提供研究思路.

    髁突生长发育畸形调控机制骨重塑

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    康复自我效能在髋/膝关节置换术后住院患者领悟社会支持与康复锻炼依从性间的中介作用

    许嘉乐傅利勤吴红昝娇娇...
    959-967页
    查看更多>>摘要：目的·探讨髋/膝关节置换术后住院患者领悟社会支持、康复自我效能、康复锻炼依从性之间的关系,并检验康复自我效能在领悟社会支持与康复锻炼依从性关系间的中介作用.方法·采取方便抽样法,选择2021年10月—2023年2月海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)骨关节病区的141例全髋/膝关节置换术后住院患者作为研究对象.使用一般资料调查表评估患者年龄、性别等一般人口学资料和疾病、手术信息.使用康复锻炼依从性量表(Rehabilitation Exercise Adherence Scale,REAS)评估关节置换患者术后康复锻炼的依从性;使用康复自我效能感量表(Self-Efficacy for Rehabilitation Outcome Scale,SER)评估患者康复锻炼的自我效能水平;使用领悟社会支持量表(Perceived Social Support Scale,PSSS)评估患者个体主观感受的社会支持水平.采用Pearson相关性分析检验变量间的关系,采用Bootstrap法探究康复自我效能在领悟社会支持与康复锻炼依从性关系间的中介作用.结果·共发放问卷167份,回收有效问卷141份,有效回收率84.4%.141例关节置换患者年龄范围为26～84岁,平均年龄(64.75±10.74)岁,以老年人为主.关节置换患者SER得分为(100.45±21.71)分,PSSS得分为(68.29±10.89)分,REAS得分为(11.93±2.29)分.Pearson相关性分析结果显示关节置换患者SER得分、PSSS得分、REAS得分两两之间均呈显著正相关.中介效应分析结果显示,领悟社会支持对康复锻炼依从性影响的间接效应显著(效应值为0.033,95%CI 0.017～0.058,P<0.05),领悟社会支持对康复锻炼依从性影响的直接效应不显著(效应值为0.027,95%CI-0.008～0.065,P>0.05).结论·领悟社会支持正向预测康复锻炼依从性,康复自我效能在两者之间起完全中介作用,直接干预康复自我效能感优于调节领悟社会支持水平.

    关节置换自我效能领悟社会支持依从性中介效应

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    妊娠期女性妊娠压力、孕前保健行为及其应对方式的相关性研究

    李婧菱徐小艳李静周倩...
    968-974页
    查看更多>>摘要：目的·了解妊娠期女性妊娠压力水平、孕前保健行为及应对方式,分析妊娠压力的影响因素,为妊娠期女性孕期健康管理提供参考.方法·纳入2022年4月—8月在遵义医科大学附属医院产科门诊就诊的265名妊娠期妇女为研究对象,采用一般资料情况问卷、孕前保健行为问卷、妊娠压力量表、简易应对方式问卷,取得患者同意后,调查妊娠期女性妊娠压力、孕前保健行为及应对方式,分析其之间的相关性.结果·妊娠期女性妊娠压力总平均分为(1.05±0.41)分.多元线性回归分析结果显示,年龄、妊娠次数、先兆流产史、对胎儿性别期待、参加孕妇学校或观看相关手册是妊娠压力的主要影响因素(P<0.05).孕前保健行为得分为(10.09±2.63)分,具备高等、中等、低等水平的妊娠期孕前保健行为人数占比分别为17.36%、54.34%和28.30%.妊娠期女性应对方式总分为(27.22±9.68)分,其中积极应对维度得分为(17.79±9.84)分,消极应对维度得分为(9.42±7.39)分.Pearson相关分析显示,妊娠压力与孕前保健行为呈负相关(r=-0.313,P<0.01),妊娠压力与应对方式呈负相关(r=-0.163,P<0.01),孕前保健行为与应对方式呈正相关(r=0.220,P<0.01).结论·妊娠期女性妊娠压力处于中度水平,孕前保健行为较少,护理人员应大力加强孕前健康知识普及和保健指导,让育龄期女性孕前主动、积极地学习妊娠相关保健知识和应对技巧,最大程度地减少或避免不良母婴妊娠结局,优化母婴保健策略和提升健康水平.

    妊娠期保健行为妊娠压力应对方式

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    口腔运动训练联合小儿推拿对早产儿喂养不耐受的疗效观察

    崔方明王静娜张玉霞
    975-980页
    查看更多>>摘要：目的·探讨口腔运动训练联合小儿推拿对早产儿喂养不耐受的干预效果,以提供新的治疗选择和提高护理质量.方法·采用非同期对照的临床试验方法,选取济南市某三级甲等医院新生儿科2022年入院的75例符合条件的早产儿作为试验组,实施口腔运动训练联合小儿推拿治疗.另选取2020年入院的60例早产儿作为对照组,已接受过口腔运动训练,未接受小儿推拿治疗.试验组治疗7 d,比较2组患儿喂养不耐受表现如呕吐、胃残余,以及其他结局指标如首次经口喂养时间、胃管留置时间、治疗开始后的第3天和第7天医嘱奶量的增加量、早产儿开奶时间、治疗后第3天及第7天的体质量、恢复出生体质量时间及住院天数等.结果·治疗前2组间性别、日龄、出生体质量,以及1 min、5 min、10 min的Apgar评分等差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性.治疗后,试验组早产儿在喂养表现如呕吐、胃潴留、首次经口喂养时间、胃管留置时间、治疗开始后的第3天和第7天医嘱奶量的增加量、治疗后第3天和第7天的体质量及住院天数等观察指标上均较对照组显著改善,差异具有统计学意义(P<0.05).而在早产儿开奶时间和恢复出生体质量时间方面,2组早产儿差异无统计学意义(P>0.05).结论·口腔运动训练与小儿推拿联合应用对早产儿喂养不耐受的短期治疗效果显著,优于单一口腔运动训练.联合治疗有助于早产儿增加奶量摄入、加快体质量增长,有助于患儿恢复肠道功能、建立早期营养支持,促进患儿生长发育,减少远期并发症的风险.该疗法简便、安全、高效,具推广价值.

    早产儿小儿推拿喂养不耐受口腔运动训练

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    高脂饮食对孕期小鼠脂肪组织构成和炎症特征的影响

    卢星宇徐一丹刘亦沁张骞仁...
    981-990页
    查看更多>>摘要：目的·探究高脂饮食后雌鼠孕前、孕期脂肪组织的改变及其对子代脂肪组织可能产生的影响.方法·C57BL/6J雌性小鼠随机接受普通饮食(CON组,n=12)和高脂饮食(HFD组,n=12)5周;根据是否妊娠再分为普通饮食非妊娠组(CON-UN组)、普通饮食妊娠组(CON-P组)和高脂饮食非妊娠组(HFD-UN组)、高脂饮食妊娠组(HFD-P组).雌鼠在孕期和哺乳期均维持原有饮食.雌鼠分别于喂饲5周或孕18.5 d取其白色脂肪组织(内脏)和棕色脂肪组织(肩胛).两组孕鼠的子代断乳后,分别接受普通饮食至第11周,取子代脂肪组织.采用苏木精-伊红(H-E)染色观察脂肪细胞的变化;流式细胞术检测白色脂肪组织中CD4+T细胞、CD8+T细胞、总T细胞、CD4+T细胞/CD8+T细胞比值及NK细胞的比例;实时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)检测白色脂肪组织IL-6和IL-1β mRNA的表达.结果·高脂饮食喂养5周后,HFD组雌鼠体质量高于CON组雌鼠(P<0.05).高脂饮食后,育龄期雌鼠和妊娠末期雌鼠的白色脂肪和棕色脂肪的质量均显著增加(均P<0.05).HFD-UN组和HFD-P组雌鼠白色脂肪组织中同一视野下细胞数量明显减少,脂肪细胞大小不一,脂滴占比增大,细胞体积显著增大;HFD-UN组和HFD-P组脂滴面积占视野总面积的比例分别与CON-UN组和CON-P组比较,差异均有统计学意义(均P<0.05).HFD-UN组和HFD-P组棕色脂肪细胞则呈现出相对混乱的排列,脂肪细胞大小不一,但细胞体积无明显改变.HFD-UN组和HFD-P组脂肪组织中CD8+T细胞比例和总T细胞比例升高,炎症因子IL-6、IL-1β mRNA表达水平升高;分别与CON-UN组和CON-P组比较,差异均具有统计学意义(均P<0.05).育龄期雌鼠(HFD-UN组)脂肪组织中NK细胞比例降低,但在妊娠期(HFD-P组)NK细胞比例则明显升高,两者呈现相反趋势.HFD组子代断乳后恢复普通饮食,其体质量、白色脂肪和棕色脂肪质量仍显著高于CON组子代(均P<0.05),且白色脂肪细胞体积显著增大.结论·高脂饮食可引起育龄期和妊娠期雌鼠脂肪细胞结构、免疫细胞比例改变及炎症水平升高,并影响子代脂肪组织结构;脂肪组织可能是介导肥胖代际传递的新载体.

    高脂饮食脂肪组织妊娠母子代际传递

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    番泻苷A对2型糖尿病小鼠动脉粥样硬化斑块形成及5-羟色胺信号分子表达的影响

    刘美志王子杨姜雅宁弥萌...
    991-998页
    查看更多>>摘要：目的·研究番泻苷A(sennoside A,SA)对2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)小鼠动脉粥样硬化斑块形成和5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)及其受体表达的影响.方法·将载脂蛋白E基因敲除小鼠12只随机分为模型组(model组)和治疗组(model+SA组),每组6只,同遗传背景C57BL/6J小鼠6只作为对照组(control组).Control组普通饲养,model组和model+SA组在高脂饲养基础上每日给予腹腔注射30 mg/kg链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)建立T2DM模型.Model+SA组每日给予SA(45 mg/kg)灌胃干预8周,control组和model组给予等体积双蒸水灌胃.比较造模及治疗前后小鼠体质量、空腹血糖和餐后2 h血糖情况,采用油红O染色和苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining,H-E染色)观察小鼠主动脉斑块面积,并用ELISA试剂盒测定小鼠血清和胸主动脉中5-HT水平,采用蛋白质印迹法(Western blotting)检测小鼠胸主动脉中5-羟色胺2B受体(5-hydroxytryptamine receptor 2B,HTR2B)和5-羟色胺转运蛋白(serotonin transporter,SERT)的表达情况.结果·与control组相比,model组小鼠体质量、空腹血糖和餐后2 h血糖均升高,糖代谢紊乱;主动脉斑块形成,胸主动脉中HTR2B、SERT蛋白表达升高;胸主动脉5-HT浓度降低,血清5-HT浓度升高(均P<0.05).给予SA治疗后,与model组相比,model+SA组小鼠体质量下降,空腹血糖和餐后2 h血糖水平明显改善;主动脉斑块面积减少,胸主动脉HTR2B、SERT蛋白表达显著降低;胸主动脉5-HT浓度升高,血清5-HT浓度降低(均P<0.05).结论·SA可减少T2DM小鼠动脉粥样硬化斑块面积,其作用可能与降低血糖、抑制5-HT及其受体表达有关.

    番泻苷A2型糖尿病动脉粥样硬化5-羟色胺5-羟色胺2B受体

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    PRMT6促进乳腺癌细胞的增殖和迁移

    韩依杉徐梓淇陶梦玉范广建...
    999-1010页
    查看更多>>摘要：目的·研究蛋白质精氨酸甲基转移酶6(protein arginine methyltransferase 6,PRMT6)在乳腺癌中的表达及其对乳腺癌细胞增殖和迁移能力的影响.方法·通过R语言分析癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库中PRMT6 mRNA在多种癌症中的表达情况.采用基因表达谱交互分析(Gene Expression Profiling Interactive Analysis,GEPIA2)在线数据库分析PRMT6在正常乳腺组织和乳腺癌组织中的表达差异.利用人类蛋白质图谱(The Human Protein Atlas,HPA)数据库获得人正常乳腺组织和乳腺癌组织的免疫组织化学数据,分析PRMT6的蛋白表达情况.使用免疫组织化学法(immunohistochemistry,IHC)检测27例乳腺癌组织及配对癌旁组织中PRMT6的表达.通过小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)转染技术在MDA-MB-231和MCF-7细胞系中敲低PRMT6,实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qRT-PCR)及Western blotting在转录和蛋白水平验证PRMT6的敲低效率.通过细胞计数试剂盒8(cell counting kit-8,CCK-8)、克隆形成实验探究PRMT6对乳腺癌细胞增殖能力的影响.通过细胞划痕实验和Transwell实验探究PRMT6对乳腺癌细胞迁移能力的影响.利用基因表达综合(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库中GSE210948数据集的转录组测序数据分析对照组和PRMT6低表达组的差异基因,并进行京都基因与基因组数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集分析.使用流式细胞术进行细胞周期分析.采用Western blotting技术检测增殖和迁移相关靶蛋白细胞周期蛋白D1(cyclin D1)、E-钙黏蛋白(E-cadherin)、N-钙黏蛋白(N-cadherin)和波形蛋白(Vimentin)的表达.结果·生物信息学相关分析显示,PRMT6在乳腺癌组织中的表达高于正常乳腺组织(P=0.000).IHC结果显示,PRMT6在乳腺癌组织中的表达显著高于配对癌旁组织(P=0.001).qRT-PCR及Western blotting验证MDA-MB-231和MCF-7细胞系中PRMT6的mRNA及蛋白质表达水平,发现与对照组相比,siRNA(siPRMT6#1、siPRMT6#2)显著降低两种细胞中PRMT6 mRNA(P=0.006,P=0.004;P=0.001,P=0.043)和蛋白(P=0.035,P=0.001;P=0.003,P=0.002)的表达水平.敲低PRMT6显著降低MDA-MB-231和MCF-7细胞的增殖(P=0.014,P=0.000;P=0.003,P=0.003)和迁移能力(P=0.000,P=0.000;P=0.000,P=0.002).KEGG通路富集分析显示,PRMT6的表达影响细胞周期通路.Western blotting结果显示,敲低PRMT6后,与细胞周期通路相关的cyclin D1蛋白水平下降(P=0.021,P=0.000;P=0.034,P=0.014);qRT-PCR结果显示,敲低PRMT6后,cyclin D1转录水平明显下降(P=0.036,P=0.001;P=0.044,P=0.000).流式细胞术结果显示,敲低PRMT6后,G0/G1期细胞增加(P=0.000;P=0.003),G2/M期细胞减少.下调PRMT6表达后,与细胞迁移相关的E-cadherin表达增加(P=0.002,P=0.012;P=0.043,P=0.003),N-cadherin(P=0.004,P=0.041;P=0.032,P=0.034)和Vimentin(P=0.028,P=0.005;P=0.024,P=0.001)的蛋白表达减少.结论·PRMT6在乳腺癌组织中表达升高,可促进乳腺癌的增殖和迁移.

    乳腺癌蛋白质精氨酸甲基转移酶6增殖迁移细胞周期

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    靶向髓源性抑制细胞的叶酸循环增强肿瘤免疫治疗效果研究

    何蕊颜克鹏王静
    1011-1022页
    查看更多>>摘要：目的·探究叶酸循环代谢对髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)免疫抑制作用的调控机制.方法·在C57BL/6小鼠骨髓细胞的培养体系中加入细胞因子粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6),体外诱导MDSCs.利用流式细胞仪检测诱导MDSCs的程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)表达水平和活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生水平.采用磁珠分选出小鼠脾脏CD8+T细胞并用Celltrace violet或CFSE标记,再与MDSCs共培养,72 h后用流式细胞术检测CD8+T细胞增殖情况.通过实时荧光定量聚合酶链反应(quantitative real-time polymerase chain reaction,qPCR)检测MDSCs中叶酸循环相关代谢酶的表达水平.采用叶酸循环代谢酶亚甲基四氢叶酸脱氢酶 2(methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2,MTHFD2)抑制剂DS18561882(DS18)和叶酸拮抗剂培美曲塞(Pemetrexed)处理MDSCs,并用流式分析检测MDSCs产生ROS和线粒体ROS的水平.将DS18或培美曲塞处理后的MDSCs与磁珠分选出来并用Celltrace violet或CFSE标记的CD8+T细胞共培养,72 h后用流式细胞术检测CD8+T细胞增殖情况.利用RNA测序(RNA-seq)检测DS18和培美曲塞处理后MDSCs在转录组水平的变化.建立小鼠结肠癌(mouse colon cancer cells,MC38)和Lewis 肺癌(Lewis lung carcinoma,LLC)皮下瘤模型.造模后第10天开始,采用Isotype抗体、抗CD8单抗(1 mg/kg,清除CD8+T细胞)、培美曲塞以及抗CD8单抗联合培美曲塞处理MC38荷瘤小鼠;利用Isotype抗体、抗Gr1单抗(1.25 mg/kg,清除MDSCs)、培美曲塞以及抗Gr1单抗联合培美曲塞处理MC38荷瘤小鼠;分别给予MC38和LLC荷瘤小鼠培美曲塞(50 mg/kg)、抗PD-1单克隆抗体(250 μg/kg)以及培美曲塞联用抗PD-1单克隆抗体治疗;第14天收集小鼠肿瘤组织,记录肿瘤大小,绘制肿瘤生长曲线.结果·流式结果显示诱导后的骨髓细胞PD-L1的表达升高,ROS的产生也增加,且明显抑制CD8+T细胞的增殖.qPCR结果显示MDSCs中叶酸循环相关代谢酶MTHFD2等表达升高.给予DS18和培美曲塞处理MDSCs会影响MDSCs的累积,抑制MDSCs的ROS产生,并解除对CD8 T细胞的免疫抑制.RNA-seq结果表明2种叶酸循环抑制剂处理后,与MDSCs分化相关基因S100钙结合蛋白a8(S100 calcium binding protein a8,S100a8)等下调,与MDSCs抑制功能相关基因如与ROS产生有关的基因细胞色素b-245β链(cytochrome b-245 beta chain,Cybb)等也有所下调.与对照组相比,培美曲塞处理组的小鼠肿瘤生长明显受到抑制.与培美曲塞处理组相比,抗CD8单抗联合培美曲塞处理组肿瘤进展加剧;与抗CD8单抗处理组相比,抗CD8单抗联合培美曲塞处理组肿瘤进展受到限制.清除MDSCs能显著抑制肿瘤生长,然而在清除MDSCs的荷瘤小鼠中,培美曲塞的抗肿瘤作用显著低于培美曲塞单独处理的小鼠.与抗PD-1抗体单独治疗相比,培美曲塞联用抗PD-1抗体治疗组的肿瘤生长限制更为显著.结论·培美曲塞依赖CD8+T细胞发挥抗肿瘤作用,并通过重编程MDSCs为抗肿瘤表型,进一步阻碍肿瘤生长.通过调控MDSCs叶酸循环阻断其免疫抑制能力,可增强免疫检查点阻断剂治疗肿瘤效果.

    髓源性抑制细胞叶酸循环亚甲基四氢叶酸脱氢酶2培美曲塞肿瘤免疫治疗

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