查看更多>>摘要：背景 在传统流行病学队列研究中,母体在妊娠期间发生的高血糖可能会影响胎儿的免疫系统和肺部发育,导致儿童更容易发生哮喘.然而,这一研究结果可能受到混杂因素的影响,有必要进一步探讨GDM与儿童哮喘之间的因果关联.目的 采用两样本孟德尔随机化(TSMR)的方法来探究GDM与子代儿童期哮喘之间的因果关联,为临床防治提供建议.设计 病例对照研究.方法 通过全基因关联研究(GWAS)汇总数据库中选择一项年份最近、样本量最大的GDM和子代儿童期哮喘密切相关的遗传位点,以单核苷酸多态性(SNPs)作为工具变量,GDM作为暴露因素,儿童期哮喘为结局变量,分析GDM与子代儿童期哮喘的因果关系.在工具变量的筛选上设置P值(P＜5.0×10-7),为避免连锁不平衡(LD)偏倚,与GDM相关的显著SNP的LD须满足条件:r2＜0.001和遗传距离为10 000 kb,剔除统计量F＜10的SNP.使用最常用及较公认的逆方差加权法(IVW)的同时,也参考使用加权中位数法、MR-Egger回归法进行TSMR分析推断因果关系.并采用MR-Egger回归、Cochran Q检验和逐个剔除检验"留一法"行敏感性分析.统计分析采用R 4.3.1软件包TwoSampleMR进行,检验水准a取0.05.主要结局指标 GDM与子代儿童期哮喘关联性.结果 在GWAS汇总数据库的芬兰人种数据集的GDM数据集中,病例组6 033例,对照组110 330例,SNPs总计16 379 684个;哮喘数据集,病例组3 025例,对照组135 449例,SNPs总计16 379 865个.根据研究工具变量的筛选标准进行筛选,最终确定10个SNPs作为工具变量,所有的SNP位点对应的F统计量均＞10.IVW结果表明GDM和子代儿童期哮喘风险增加存在因果关系(OR=1.15,95％CI:1.01～1.32,P=0.039),Cochran Q检验表明纳入的SNPs不存在异质性(P均＞0.05);MR-Egger回归分析,截距项为-0.013(P=0.68),差异无统计学意义,表明基因多效性影响的可能性较小;"留一法"对因果效应进行敏感性分析,逐步剔除各SNP后,未发现工具变量中具有对结果有强影响性的SNP位点,这表明因果关系具有一定的稳定性;漏斗图发现以单个SNP作为工具变量时,GDM与子代儿童期哮喘的因果效应基本呈对称分布.结论 GDM与子代儿童期哮喘之间存在正向因果关联.
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