查看更多>>摘要:目的 探究人肠道菌群与增生性瘢痕(HS)之间的因果关系.方法 该研究为基于双样本孟德尔随机化(TSMR)分析的研究.从全基因组关联分析数据库获得人肠道菌群(18 473个样本)和HS(208 248个样本)的数据.提取已知肠道菌群门、纲、目、科和属5个水平的遗传变异基因,即单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量,并进行连锁不平衡(LD)分析.使用PhenoScanner V2数据库进行人类基因型-表型关联分析,排除与HS不相关的肠道菌群SNP并分析获得的SNP是否为弱工具变量.采用TSMR分析的4种方法,即逆方差加权(IVW)、MR-Egger回归、加权中位数和加权模式,对肠道菌群SNP与HS之间的因果关系进行分析.绘制前述4种分析方法得出重要结果的散布图,分析肠道菌群SNP与HS的相关性.采用IVW检验和MR-Egger回归检验评估肠道菌群SNP的异质性,采用MR-Egger回归检验和MR-PRESSO离群值检验评估肠道菌群SNP的水平多效性,采用留一敏感性分析确定HS是否由肠道菌群中的单个SNP引起.对HS SNP与肠杆菌属或HS SNP与瘤胃球菌2属分别进行逆向TSMR分析,检测它们之间是否存在反向因果关系.结果 共获得196个已知肠道菌群,属于9门、16纲、20目、32科、119属,从每个菌群中均获得多个SNP作为工具变量.LD分析显示,除rs 1000888、rs1 2566247、rs994794外,其余肠道菌群SNP均符合遗传变异与暴露因素密切相关的假设.人类基因型-表型关联分析显示,经LD分析后获得的SNP均未被排除且均不是弱工具变量.IVW、MR-Egger回归、加权中位数和加权模式的TSMR分析显示,肠杆菌属及瘤胃球菌2属均与HS存在因果关系.其中,IVW和MR-Egger回归的森林图分析还显示,肠杆菌属的16个SNP(该菌属SNP个数下同)和瘤胃球菌2属的15个SNP(该菌属SNP个数下同)均为HS的保护因素.进一步地,IVW分析显示肠杆菌属SNP(比值比为0.62,95%置信区间为0.41~0.93,P<0.05)和瘤胃球菌2属SNP(比值比为0.62,95%置信区间为0.40~0.97,P<0.05)均与HS发生风险呈负相关.散布图显示,肠杆菌属和瘤胃球菌2属的SNP均是HS的保护因素.IVW检验和MR-Egger回归检验均显示,肠杆菌属SNP(Q值分别为5.73、5.76,P>0.05)和瘤胃球菌2属SNP(Q值分别为13.67、15.61,P>0.05)均无异质性.MR-Egger回归检验显示,肠杆菌属和瘤胃球菌2属的SNP均无水平多效性(截距分别为0.01、0.06,P>0.05);MR-PRESSO离群值检验显示,肠杆菌属和瘤胃球菌2属的SNP均无水平多效性(P>0.05).留一敏感性分析显示,无单个肠道菌群SNP驱动HS的发生.逆向TSMR分析显示,HS SNP与肠杆菌属之间、HSSNP与瘤胃球菌2属之间均不存在任何反向因果关系(比值比分别为1.01、0.99,95%置信区间分别为0.97~1.06、0.96~1.04,P>0.05).结论 人肠道菌群与HS之间存在一定因果关系,肠杆菌属及瘤胃球菌2属对抑制HS有一定作用.