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2-芳基-4-(反式-4-羟基环己胺基)-5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的设计合成及其Mer酪氨酸激酶抑制活性研究

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目的 设计和合成系列2-芳基-4-(反式-4-羟基环己胺基)-5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物,并测试其Mer酪氨酸激酶(MerTK)抑制活性和肿瘤细胞增殖抑制活性.方法 以2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1)为起始原料,经碘代、对甲苯磺酰基(Ts)保护、亲核取代、Stille偶联、双键还原、Suzuki偶联和脱Ts保护共7步反应制得目标化合物.采用Kinase-Glo发光法来检测化合物的MerTK抑制活性.采用CCK8或SRB法,检测化合物对MV-4-11和A549、MDA-MB-231、KB、KB-vin肿瘤细胞的增殖抑制活性.使用软件DS3.0对MerTK和化合物6h进行分子对接研究.结果 合成目标化合物9个,结构均经1H NMR和MS确证.化合物6h显示出一定的MerTK抑制活性,IC50值为(6.7±0.3)μmol/L.该化合物对MV-4-11细胞增殖也显示出一定的选择性抑制活性,GI50值为(6.6±1.1)μmol/L,其对MV-4-11细胞的抑制作用比对其他所试细胞的抑制作用强约3～6倍.分子对接显示,6h作用于MerTk的UNC569结合位点与之结合,但结合能较UNC569高.结论 化合物6h对MV-4-11肿瘤细胞显示出了一定的选择性抑制活性,该选择性活性是否与其对MerTK的抑制作用有关系,还需通过进一步生物学实验来阐明.分子对接结果提示,对7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶母核的2位和5位进行进一步结构修饰,有可能会提高对MerTK的抑制活性.
Design and synthesis of 2-aryl-4-(trans-4-hydroxycyclohexanylamino)-5-ethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidines and Mer tyrosine kinase inhibitory activity evaluation

王莹、杨善鹏、李倩、谢蓝、周文婷、王晓锋

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830011乌鲁木齐,新疆医科大学药学院药理学教研室

830000乌鲁木齐,新疆军区总医院药剂科

100850北京,军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所

吡咯并[2,3-d]嘧啶 Mer酪氨酸激酶 抗肿瘤药物 分子对接

全军医学科技青年培育项目

13QNP020

2020

10.13220/j.cnki.jipr.2020.05.007

国际药学研究杂志
军事医学科学院毒物药物研究所，中国药学会

国际药学研究杂志

CSTPCD
影响因子：0.806
ISSN：1674-0440
年,卷(期)：2020.47(5)
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