摘要
甾体化合物(简称甾体)分布广泛、功能卓越,在机体生长、物种繁育以及代谢调控等方面,发挥着难以取代的生理功能.因此,天然甾体及其衍生物被广泛用于生殖健康、内分泌调控等领域,是器官移植、重症感染等许多危重疾病的"刚需药"和"救命药".甾体结构复杂、构型精巧,很难通过化学全合成来生产,当前主要以天然甾体皂素或甾醇为原料,通过化学与生物转化相结合的半合成法获得.然而,甾体药物的生产路线长、工艺复杂、收率低,涉及大量有毒有害试剂和重金属催化剂的使用,污水废渣排放量大、处理难度高,总体成本居高不下.为改变此局面,推动产业的转型升级,大力开发绿色生物制造技术是行业健康发展的大势所趋.当前,甾体制药工业正处于以生物催化转化取代化学合成的产业升级阶段,随着高效酶和细胞转化的成功应用,传统的甾体生产模式正发生着深刻变化.在此基础上,若能进一步利用合成生物学技术,创建可高效从头合成甾体的微生物细胞工厂,则将彻底改变甾体制药的工业模式,切实实现甾体药物的绿色制造.近年来,已有利用微生物从头合成部分甾体化合物的报道,然而由于甾体的天然合成机制异常复杂,如何实现细胞工厂的高效生产,仍是目前面临的主要挑战.本文从甾体药物生产方式的演变出发,系统综述了甾体生物催化转化和从头合成的最新进展,重点阐述了甾体生物催化转化酶的挖掘及改造、微生物代谢转化甾醇机制的解析及转化细胞工厂的开发、微生物从头合成甾体人工路线的创建三部分内容,以期对甾体药物绿色生物制造的现状和趋势做出合理的总结与展望.
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