摘要
背景与目的:硝呋齐特(nifuroxazide)是一种口服硝基呋喃类抗生素,常用于治疗结肠炎和腹泻,硝呋齐特可抑制STAT3磷酸化而发挥抗肿瘤作用.通过药物筛选发现硝呋齐特能影响细胞DNA同源重组(homologous recombination,HR)修复,进一步对硝呋齐特与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制剂奥拉帕利(olaparib)联合应用的可能性进行初步探索.方法:采用See-Saw系统筛选对细胞DNA HR修复影响明显的药物,然后用HR/非同源末端连接(non-homologous end joining,NHEJ)荧光报告系统进一步验证筛选药物对HR的影响.采用免疫荧光染色技术检测药物处理后DNA损伤标记γH2AX焦点形成情况.最后用MTS及克隆形成实验检测药物处理后对细胞增殖的影响.结果:通过筛选240个小分子抑制剂发现,STAT3抑制剂硝呋齐特可显著降低细胞HR修复水平.硝呋齐特与奥拉帕利联用可增加乳腺癌细胞DNA损伤程度并降低DNA损伤修复能力.此外,硝呋齐特与奥拉帕利联用可进一步提高奥拉帕利对癌细胞的杀伤作用.结论:硝呋齐特能增加乳腺癌细胞对奥拉帕利的敏感性,可作为奥拉帕利潜在增敏药物,值得进一步研究.
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