目的 考察小分子酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼诱导的肝脏毒性,研究D J-1蛋白稳定剂Compound-23的肝脏保护作用.方法 培养Chang liver细胞研究厄洛替尼对细胞的体外毒性作用,氧化应激的影响,以及细胞内DJ-1蛋白氧化还原状态的改变.SD大鼠随机分为对照组,厄洛替尼肝损伤造模组及其合用Compound-23的高、低剂量组共4组,研究厄洛替尼的体内肝脏毒性,并通过对大鼠体质量,肝功能AST、ALT、LDH值,肝脏GSH、SOD、MDA值,肝脏坏死及凋亡程度的检测,评价D J-1蛋白稳定剂Compound-23对厄洛替尼诱导的肝脏毒性的干预作用.结果 厄洛替尼在体内外均有肝脏毒性作用,诱导细胞内ROS水平的升高,DJ-1蛋白等电点降低,二聚体的解离,呈现氧化应激状态.合用D J-1蛋白稳定剂Compound-23高剂量组能显著改善厄洛替尼诱导的细胞凋亡损伤,细胞增殖抑制,大鼠体质量下降,肝功能值升高,氧化应激状态(P＜0.05或P＜0.01),以及肝脏坏死和凋亡的程度.结论 厄洛替尼通过诱导氧化应激,抑制DJ-1蛋白还原态活性产生肝脏毒性,DJ-1蛋白稳定剂Compound-23通过减轻细胞损伤、改善肝功能、缓解氧化应激,对肝脏起保护作用.
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