目的 通过商陆对大鼠的长期毒性以及毒代动力学的研究,考察商陆"量-时-毒"关系.方法 连续120d给大鼠灌胃低、中、高剂量商陆水提物,观察大鼠一般状况、体质量、血生化指标、血液学指标、尿液指标及早期损伤指标,观察主要脏器、计算脏器指数并进行病理学检查.并于1,28,120 d各组大鼠静脉取血,用LC-MS/MS测定商陆皂苷甲(esculentoside A,EsA)血药浓度并拟合毒代动力学参数.结果 与空白对照组相比,中、高剂量组大鼠体质量明显降低(P＜0.05)、情绪萎靡、活动减少,白细胞含量显著升高(P＜0.05或P＜0.01),尿液中尿蛋白显著增高(P＜0.05或P＜0.01)、肾损伤因子-1含量显著升高(P＜0.05或P＜0.01),肾脏指数显著升高(P＜0.05),组织病理学检查直接观察到肾脏出现肾小管损伤与肾间质肾炎,大鼠出现肾脏损伤.毒代动力学研究显示,相同剂量商陆水提物给药时,各组大鼠血浆中EsA的Cmax与AUC0-t随给药时间的延长而升高;相同给药时间点,不同剂量组的大鼠血浆中EsA的Cmax与AUC0-t随剂量的升高而增加.结论 商陆重复给药120 d时具有明显肾毒性,EsA是商陆毒性成分之一;商陆的"量-时-毒"关系为给药剂量越大、给药周期越长,大鼠血浆内EsA的暴露量越高,商陆的肾毒性作用越强.
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