目的 对血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)的特异性拮抗剂hit 1(咖啡酸类衍生物)进行体内药效学评价.方法 制作双肾双夹高血压大鼠模型,设定假手术组、高血压模型组、缬沙坦组(8.3mg·kg-1)和hit1低、中、高剂量组(5,15,30mg·kg-1),每日8:00灌胃给药1次,持续4周.从大鼠体质量、血压、心率、心重指数以及组织形态学五方面系统评价hit 1的体内药效学.Western blotting分析hit 1对大鼠股动脉AT1R表达量的影响.结果 大鼠双肾双夹手术后,平均收缩压和舒张压分别达到(153.87±7.03)mmHg和(116.50±8.68)mmHg,提示高血压大鼠造模成功.与模型组相比,hit 1中、高剂量组与缬沙坦组作用相当,能以剂量依赖性的方式显著降低肾性高血压大鼠的血压,且不影响其心率;而hit 1低剂量组血压无显著改善.组织形态学研究证明hit 1能够改善大鼠高血压所致的心肌细胞肥大,降低心重指数;且能够通过显著降低壁腔比的方式改善肾性高血压大鼠股动脉血管壁的顺应性与抵抗力.Western blotting结果表明,hit 1能特异性作用于AT1R,显著降低其在大鼠股动脉血管中的表达.结论 化合物hit 1在大鼠体内的抗高血压活性显著,具有进一步深入开发的价值.
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