目的 评价新型α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异吃恶唑丙酸(AMPA)受体调节剂LCX001对抗阿片类药物致呼吸抑制效应,并探讨其可能的作用机制.方法 ①SD大鼠iv给予阿片受体激动剂TH-03041820μg·kg-1建立呼吸抑制模型,15 min后,iv给予LCX0010(模型组),5,10和20 mg·kg-1(模型+LCX001治疗组),并检测大鼠肺功能参数〔每分钟通气量(MV)、呼吸频率(RF)和呼吸气道阻力(EP)〕.②大鼠iv给予阿片受体激动剂TH-03041820μg·kg-1建立呼吸抑制模型,5 min后,iv给予LCX0010(模型组),5,10和20 mg·kg-1(模型+LCX001治疗组),并检测大鼠动脉血气参数〔氧分压(pO2)、二氧化碳分压(pCO2)和血氧饱和度(sO2)〕变化.③大鼠ip给予20％羟丙基-β-环糊精作为溶剂对照组、ip给予LCX00120 mg·kg-1作为LCX001对照组、iv给予TH-03041820μg·kg-1作为模型组和ip给予LCX00120 mg·kg-115 min后再iv给予TH-03041820μg·kg-1作为模型+LCX001预防组,并采用脑微透析法测定清醒大鼠海马脑区内谷氨酸(Glu)的含量变化.结果 ① 呼吸抑制模型组大鼠在给予TH-030418后2.5 min MV和RF显著下降(P<0.01),EP显著上升(P<0.01);与模型组相比,模型+LCX00120 mg·kg-1治疗组在给予TH-030418后22.5 min MV和RF显著升高(P<0.05),在给予TH-030418后47.5 min EP显著降低(P<0.05).②模型组大鼠在给予TH-030418后5 min pO2和sO2显著下降,pCO2显著上升(P<0.01);与模型组相比,模型+LCX00120 mg·kg-1治疗组在给予TH-030418后15 min pO2和sO2显著上升、pCO2显著下降(P<0.01).③清醒大鼠脑微透析结果显示,模型组大鼠给予TH-030418后20 min海马神经细胞外液的Glu含量与基础值相比显著下降(P<0.05);模型+LCX00120 mg·kg-1预防组大鼠在给予TH-030418后20,60,120和160 min时间点海马神经细胞外液的Glu含量较相同时间点模型组大鼠显著提高(P<0.05,P<0.01).结论 LCX001能有效改善TH-030418所致呼吸抑制,其效应可能与调节海马脑区Glu神经递质含量有关.
Effect of a novel AMPA receptor modulator LCX001 against respira⁃tory depression induced by opioid receptor agonist TH-030418
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