本研究改进了抗病毒药盐酸利匹韦林(1)的合成工艺.甲酰乙酸乙酯(2)和S-甲基异硫脲(3)反应得2-甲硫基-4-羟基嘧啶(4).在甲磺酸催化下,4与4-氨基苄腈(5)在乙二醇二甲醚中反应得到4-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]苄腈(6),反应温度由200℃降至110～120℃.6与溴化氢/乙酸溶液反应得到4-[(4-溴嘧啶-2-基)氨基]苄腈(7).用乙酸钯和三(邻甲基苯)膦代替10％钯炭作为催化剂,4-溴-2,6-二甲基苯胺(8)与丙烯腈(9)反应得到(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(10),其顺式异构体含量由20％降至0.60％,后处理时用重结晶代替柱色谱分离纯化,收率由48％0提高至87％.7和10在缚酸剂1,1,3,3-四甲基胍(TMG)的作用下发生缩合反应,再与草酸成盐、纯化得到1,纯度99.92％,1顺式异构体的含量降至0.08％.优化后的工艺操作简便,总收率52％(以2计).
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