中国医药工业杂志2023，Vol.54Issue(8) ：1193-1197.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.007

罗拉匹坦关键中间体的合成工艺改进

Improved Synthetic Process of the Key Intermediate of Rolapitant

秦若松 肖国荣 张连第
中国医药工业杂志2023，Vol.54Issue(8) ：1193-1197.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2023.08.007
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罗拉匹坦关键中间体的合成工艺改进

Improved Synthetic Process of the Key Intermediate of Rolapitant

秦若松 1肖国荣 2张连第3
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作者信息

  • 1. 徐州医科大学药学院,江苏徐州221004
  • 2. 江苏福锌雨医药科技有限公司,江苏南京210033
  • 3. 徐州医科大学药学院,江苏徐州221004;江苏福锌雨医药科技有限公司,江苏南京210033
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摘要

N-苄氧羰基-L-苯甘氨酸(2)与苯甲醛二甲缩醛缩合,得(2R,4S)-5-氧代-2,4-二苯基唑烷-3-羧酸苄酯(3),将原路线中异丙醚更换成乙腈作为反应溶剂,无需二次反应和打浆,简化了操作,缩短了生产周期.3经取代、还原反应,得(2R,4S)-4-[[(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基]-5-羟基-2,4-二苯基唑烷-3-羧酸苄酯(5).替换原路线经水解再进行Wittig反应的方法,利用半缩醛与醛的平衡,5直接与溴甲烷三苯基膦盐(叶立德试剂)进行"一锅法"Wittig反应,得[(S)-1-[(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-2-苯基丁-3-烯-2-基]氨基甲酸苄酯(7),收率由54％提高至90％(以5计),同时反应时间由24 h缩至6 h.7经氨基脱保护、成盐,生成罗拉匹坦关键中间体(S)-1-[(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-2-苯基丁-3-烯-2-胺马来酸盐(1).优化后的工艺总收率达59％,纯度99.8％,更适合工业化生产.

关键词

神经激肽-1受体抑制剂/罗拉匹坦/中间体/合成

Key words

neurokinin-1 receptor antagonist/rolapitant/intermediate/synthesis

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出版年

2023
中国医药工业杂志
上海医药工业研究院,中国化学制药工业协会

中国医药工业杂志

CSTPCDCSCD北大核心
影响因子：0.487
ISSN：1001-8255
参考文献量1
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