摘要
肠道微生物是人体内微生态系统中重要组成部分。近年来研究证明，肠道菌群的结构和比例，与结直肠癌、肝硬化、糖尿病和肥胖等人类多种疾病息息相关。人类与其体内互利共生的肠道微生物共同组成“超级生物体”。人体的代谢是由宿主自身基因调节的各种代谢途径以及微生物基因组调节的代谢过程共同完成，这种跨基因组的共代谢过程最终调节着宿主的整体代谢。超级生物体概念的产生使得人们对人体的认识有了质的改变，为今后疾病的防治将会起到重要的作用。结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病原因除了饮食、环境以及遗传因素外，越来越多的证据指向肠道菌群失调与结直肠癌发生发展有密切的关系。本课题运用波谱学、微生物组学和多变量统计学分析了7位中国家庭成员两个时间点采集的粪便和尿液样品，通过对肠道菌群结构及宿主整体代谢特征进行详尽分析，并对肠道菌群与宿主代谢表型的变化进行关联分析，鉴定出了10种与宿主代谢密切相关的重要肠道细菌类型，建立了将肠道菌群与宿主代谢表型加以关联的功能元基因组研究方法。此外，我们还建立了基于bar-coded 454测序技术的元基因组学分析技术和序列分析平台，应用该体系，我们对142例健康中国人和与其性别、年龄、区域1：1匹配的140例新发2型糖尿病患者的粪便样品肠道菌群的结构特征进行了分析，得到了中国人群肠道菌群组成的基本特征。对46名结直肠癌患者和56名健康对照肠道菌群分析发现，共有10个属的细菌在两组样本之间具有显著的差异。其中，健康人中Roseburia 和Eubacterium两类菌数量多，它们都是人肠道中有益的丁酸盐产生菌；而癌症组患者中，Enterococcus, Escherichia/Shigella, Klebsiella, Streptococcus和Peptostreptococcus等条件致病菌显著增多。这些结果帮助我们充分认识了肠道微生态菌群与宿主的相互关系，进一步明确了肠道微生态与结直肠癌疾病的关系。本研究建立的方法能够鉴定肠道菌群结构的变化与宿主代谢表型变化之间潜在的重要联系，这种方法也可以推广至研究肠道菌群紊乱与疾病之间的关系。该方法为功能基因组学（functional metagenomics）的发展奠定了基础。特别是，能够鉴定出肠道菌群中与宿主生理及健康相关的、影响宿主代谢的重要功能成员。因此，本研究为理解肠道菌群与宿主在代谢水平上的互作关系，理解菌群在各种代谢性疾病发展过程中的作用，奠定了新的方法学基础。
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