摘要
基因组不稳定性和细胞稳态失衡是衰老及肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病等老年重大疾病的重要诱因，但其中的分子机制尚不十分清晰，因此缺乏有效的治疗靶标和手段。DNA损伤应答（DDR）是维持基因组稳定性的关键，其过程包括DNA损伤感应、信号激活和传导、效应等不同阶段，涉及分子识别和靶向募集、信号激活和传导、损伤修复和基因转录、细胞凋亡、转化与衰老等生物学过程。DDR依赖诸多损伤修复因子的直接参与，更需要染色质重塑及关键蛋白质机器的可逆性翻译后修饰的精细调控。国家重点研发计划蛋白质机器专项暨“参与DNA损伤应答的新型蛋白质机器维持基因组稳定性的机制研究” 系统解析了DDR关键激酶ATM的激活和失活的精准调控机制与生物学效应；揭示了非同源末端连接途径的选择机制和易错的结构基础；阐明了FEN1核酸内切酶等碱基切除修复途径关键分子的结构基础与机制；阐释了Sirtuins家族成员贯通表观修饰、代谢平衡与基因组稳态维持细胞稳态的分子机制；揭示了微环境调控食管癌、胰腺癌发生、发展的分子基础，建立了虫类、灵芝、药用植物树脂特色小分子化合物库（库容达2200个），发现一个靶向肿瘤活性分子。综上，本项目研究丰富了ATM调控DDR的内涵，提出了早期染色质重塑调控DNA损伤应答的全新机理，解析了DSB修复路径选择的机制，阐明了基因组不稳定性致使细胞稳态失衡、肿瘤发生发展以及衰老的机理。
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