摘要
研究目的：细胞热休克蛋白90（Hsp90）是胞内病毒复制辅助蛋白，对病毒在细胞中的增殖有重要作用。Hsp90广泛存在于原核和真核生物，当细胞受到病毒感染时，宿主细胞通过改变基因表达方式，诱导其表达成倍增加，而且，Hsp90为高度保守蛋白。Hsp90是抗病毒药物的新型靶点，由此而研发的药物将与传统的抗病毒药物不同：因为化疗压力不在病毒蛋白上，难以诱导产生病毒耐药变异；对野毒株和耐药变异株都有效；具有广谱抗病毒特性。因为靶点在被感染的细胞成份上，具有广谱性，特别适用于新出现的、病毒尚未被鉴定的突发性传染病的防控。抗病毒抗生素格尔德霉素以Hsp90为作用靶点，具有强的抗病毒活性和广的抗病毒谱，对DNA病毒、RNA病毒和逆病毒都有强抑制作用。由于格尔德霉素的化学不稳定性及强蔬水性，使其毒性较大并在体内的组织分布不均，影响了其作为全身用药的开发。本研究拟通过结构改造，在格尔德霉素分子中引入一般具有促进抗病毒活性的糖基、磷酸基或核苷碱基等水溶性基团，以降低毒性和改善其体内分布，合成并筛选以Hsp90为靶点的作用于细胞机制的新型广谱抗病毒药物。研究结果：执行期间，共合成17位环状胺基物取代、链状胺基物取代、氨基酸取代、磷酸基团取代及糖基取代格尔德霉素（GM）衍生物48个，对目标物的抗病毒活性进行了筛选与初步评价得到毒性显著降低、稳定性显著提高、抗病毒活性强于或相当于先导物格尔德霉素的化合物10多个，确定出进一步开发研究的候选化合物5个（TC-GM、GM-228、GM-THFM、GM-AMPL及GM-AEPD），其中，化合物IMB-fTGM的临床前开发研究得到国家药物专项（2008ZXJ09003-018）支持。
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