细胞自噬在肿瘤和自身免疫病中的作用研究年度报告

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中文摘要：本研究鉴定了一个新的人类自噬相关基因TMEM208，其进化保守，表达广泛，定位于内质网。在细胞内高表达能够抑制基础水平和饥饿诱导的细胞凋亡，细胞内敲减TMEM208则增强自噬过程，同时还诱导内质网应激，结果提示TMEM208可能是一个内质网应激和自噬之间的一个连接分子。在饥饿情况下，细胞自噬被激活以维持细胞能量平衡，但自噬并非持续激活，有关这一问题的机制尚不明确。在此，我们报道FoxO1蛋白的变化参与了谷氨酰胺饥饿诱导的自噬动态变化过程。X盒结合蛋白（XBP-1u）能够招募FoxO1到20S蛋白酶体，在FoxO1的降解过程中发挥了重要作用。在谷氨酰胺饥饿情况下，XBP-1u的61位和176位丝氨酸能够被细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）磷酸化，进而增加其与FoxO1的结合。另外，敲低XBP-1u能够维持FoxO1的蛋白水平并持续激活自噬，导致细胞存活力明显下降。XBP-1u与FoxO1表达的负关联性与我们在许多人肿瘤组织中的表达谱一致。我们的发现将细胞自噬的动态变化过程与XBP-1u介导的FoxO1降解联系起来。程序性细胞死亡分子5（PDCD5）调控细胞凋亡和自噬，我们首次报道了PDCD5的负向免疫调控效应。PDCD5能够与FOXP3直接结合，通过TIP60协同促进FOXP3蛋白的乙酰化，抑制其泛素化，增加FOXP3的蛋白水平，促进其抑制活性。进一步研究发现超表达PDCD5能够促进naïve T细胞对TGF-β诱导的FOXP3+ Treg 极化的敏感性，增加FOXP3的蛋白水平和FOXP3+Treg的百分比。EAE动物实验研究证明， PDCD5tg小鼠发病延缓，症状减轻，并且恢复时间较快。这些效应与PDCD5上调Treg反应，下调Th17以及Th1细胞反应相关。体外的研究证明PDCD5抑制淋巴细胞增殖增强特异性抗原活化诱导的CD4+T细胞凋亡。本研究通过体内外研究以及自身免疫病动物模型，系统地探讨了PDCD5对自身免疫的负向调节作用以及分子机制，为PDCD5治疗自身免疫病潜在应用奠定了实验室基础。研究了HYF127c?Cu的抗肿瘤活性，发现其能够抑制肿瘤细胞生长，通过ROS以及P38的磷酸化诱导细胞自噬，诱导细胞死亡，呈现良好的抗肿瘤活性，具有潜在的临床应用价值。

报告作者：

陈英玉、赵颖、林坚

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作者单位：

北京大学

关键词：

自噬 TMEM208 PDCD5 免疫调节 FOXO1 XBP-1u 癌症缩氨基硫脲类化合物细胞凋亡

全文页数：

报告类型：

进展报告

编制时间：

2013-12-10

立项年：

2011