摘要
本课题以山豆根、商陆、吴茱萸等具有肝肾肠毒性的“有毒”中药材或提取物为研究对象，在全过程质量控制的前提下，用整体动物/动物模型，结合体外试验、组学技术等进行药效与毒性、药代与毒代研究，揭示毒性中药的药效和毒性机制，从整体和离体水平揭示上述药材的毒性物质基础、致毒机制，探索“毒性”中药材的“量-时-毒-效”作用关系及药效/毒性成分和剂量。 药效试验显示山豆根具有抗炎作用，其抗炎作用与苦参碱含量及体内苦参碱暴露量呈剂量依赖性。毒性研究显示山豆根可引起肝毒性，体外细胞毒性筛选和高内涵分析技术检测发现，山豆根中所含的山豆根酮、三叶豆紫檀苷、马卡因具有更强的肝细胞及线粒体毒性，其致毒机制可能与代谢激活有关。我们还开展了商陆动物利尿药效、急性毒性和重复给药毒性的研究。商陆药效试验显示商陆具有利尿作用，毒性试验研究显示肾损伤早期敏感指标KIM-1明显升高，提示商陆具有潜在的肾毒性。大剂量吴茱萸单次或短期重复给药能引起小鼠肝损伤，等效剂量下未引起大鼠肝损伤，提示吴茱萸的毒性存在种属差异。 体内外肝肾毒性的研究结果同时为器官芯片上设计效应和毒性测定指标提供参考，并与器官芯片的测定结果进行对照比较，初步提出所选“毒性”中药材的安全用药剂量范围，探索一个体内外相结合的评价体系，为修订和提升“有毒”中药材的质量评价标准提供数据参考，为临床合理用药和建立有效的质量评价标准提供科学依据。
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