摘要
本研究的内容主要包括筛选并获得对 BBB 和 BBTB、拟态血管和新生血管、肿瘤细胞和肿瘤干细胞的靶向分子，并制备对其具有导向功能的新型靶向功能化纳米材料，构建脑肿瘤系统靶向性递药系统，并进行性质表征及初步靶向性及药效学评价。这里我们报告了脑肿瘤系统靶向性紫杉醇脂质体的构建及表征。本研究选择了对氨基苯基葡萄(MAN)和地喹氯铵(DQA)为靶向分子，成功地合成了新型靶向功能化纳米材料MAN-TPGS1000和DQA-PEG2000-DSPE，并构建了脑肿瘤系统靶向性紫杉醇脂质体，可以通过葡萄糖转运体介导和吸附介导机制或利用EPR效应跨越血脑屏障、血脑肿瘤屏障，靶向性破坏肿瘤拟态血管、杀伤脑肿瘤细胞、肿瘤干细胞。脑肿瘤系统靶向性紫杉醇脂质体具有粒径小、形态圆整、包封率高、延缓药物释放等性能。细胞毒和诱导凋亡作用结果表明系统靶向性紫杉醇脂质体对脑肿瘤细胞及肿瘤干细胞具有显著杀伤及诱导凋亡作用；细胞摄取及跨越血脑屏障后对脑肿瘤细胞杀伤结果显示系统靶向性脂质体可以有效地跨越血脑屏障，靶向性杀伤肿瘤细胞；拟态血管实验表明系统靶向紫杉醇脂质体可以有效破坏拟态血管管道；线粒体共定位、凋亡蛋白活性和拟态血管相关蛋白的表达、ROS水平和细胞周期研究结果证实：系统靶向性紫杉醇脂质体可以通过激活线粒体通路和ROS通路诱导细胞凋亡，并通过调节HIF-1α、MMP-9、PI3K等拟态血管相关蛋白抑制VM管道的形成，通过细胞周期抑制增强对肿瘤细胞的杀伤效果；肿瘤球穿透和抑制实验表明系统靶向性紫杉醇脂质体可以穿透至肿瘤球中心显著缩减肿瘤球的体积；活体成像结果表明系统靶向性紫杉醇脂质体可以显著延长药物体内循环时间，并具有明显的脑肿瘤靶向效应；在实验动物体内证实：系统靶向性紫杉醇脂质体可以显著抑制脑肿瘤生长、破坏拟态血管的形成、减少肿瘤干细胞的表达。该研究为高侵袭性脑肿瘤的治疗提供了一个新的策略。
NSTRS