摘要
肿瘤干细胞在肿瘤耐药和肿瘤复发中发挥重要作用，设计出有效的杀灭肿瘤干细胞的新策略对克服化疗耐药和提高疗效十分重要。然而，目前对肿瘤干细胞抵抗化疗的机制的认识还不够清楚，尚未研发出能高效杀灭肿瘤干细胞的药物和治疗方法，这是肿瘤治疗领域面临的一大挑战。为了研发高效杀死肿瘤干细胞的药物和治疗新策略，我们必须首先揭示为什么肿瘤干细胞能够抵抗传统的化疗药物，并探明肿瘤干细胞赖以生存的关键生化基础。虽然最近在肿瘤干细胞领域的研究发现了某些肿瘤干细胞的分子标志物及影响细胞干性的信号通路，然而在肿瘤干细胞的生化代谢特性及其在维持肿瘤干细胞生存及耐药性方面的研究鲜有报道。 本研究的主要研究目的在于填补这一重要领域的空白，揭示肿瘤干细胞的耐药机制及维持肿瘤干细胞干性的和代谢生化特性及机制，并基于肿瘤干细胞特性探索特异性杀灭肿瘤干细胞的关键靶点和新治疗策略。具体工作在于结合本研究前期工作进展，针对肿瘤干细胞演化过程中关键分子和通路的遗传学和表观遗传学改变，寻找可干预的靶点，设计特异性抑制分子。深入探讨AKT抑制剂、XIAP抑制剂等在体内外对肿瘤干细胞增殖、抑制和凋亡的诱导作用，及相关下游信号通路的抗肿瘤分子机制；研究肿瘤干细胞对细胞凋亡抵抗的分子机制，在此基础上设计和筛选对肿瘤干细胞具有更高促凋亡作用的靶向性凋亡诱导剂和增敏剂，研发新的抗肿瘤药物；研究靶向抑制ABC转运泵功能的化合物；针对肿瘤干细胞的代谢调控机制，建立肿瘤干细胞代谢组学研究平台，开发具有临床应用前景的代谢靶向新药。我们前两年的工作已经阐明了肿瘤干细胞一些特性，往后工作的突破点将在于明确维持肿瘤干细胞的机制，肿瘤干细胞耐药机制和代谢改变的机制，从而找出特异性针对参与肿瘤干细胞的靶向药物，进一步筛选出高效低毒的抗代谢靶向新颖药物。
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