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视觉信号处理、传递异常导致的近视并发症机制及干预基础研究

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病理性近视是一种致盲性眼病,一直是全社会和眼科领域都非常关注的重大社会问题。目前对于病理性近视及其并发症发生的病理学机制尚不明确,临床上也缺乏针对这些并发症的有效干预措施。Wnt信号途径调节控制了许多生命过程,许多研究表明Wnt信号通路在眼睛的发育、细胞外基质代谢和新生血管的形成中起调节作用,但是与病理性近视的相关性却很少报道。因此,我们拟对Wnt信号通路与近视及其并发症的关系以及在近视发生过程中Wnt信号通路与多巴胺信号通路的相互作用进行研究。本研究建立小鼠的形觉剥夺性近视动物模型,分别在形觉剥夺的1,3,5,7,14和28天通过western blot 和免疫荧光方法检测Wnt信号通路相关蛋白的表达改变,发现Wnt信号通路在表觉剥夺的第5天后开始激活。同时使用APC基因突变Wnt/β-catenin信号通路激活小鼠自发诱导近视表型,且给予Wnt/β-catenin信号通路抑制剂后能显著改善小鼠的近视程度。后续实验将利用这两种动物模型进一步阐明近视形成中Wnt/β-catenin信号通路和多巴胺信号通路相互作用的具体作用机制。同时收集总计300例经临床明确诊断为病理性近视患者(-6D),中低度近视患者(低于-6D)和正常人的血液标本(包括血桨和白细胞),对所收集的血液标本进行了Wnt/β-catenin相关信号通路相关因子ELISA指标的检测,发现临床病理性近视患者血液中Wnt/β-catenin信号通路表达水平较中低度近视和正常对照组都显著增高,并与近视程度呈负相关。本课题组采用了糖尿病眼底新生血管动物模型进行高度近视眼底并发症的机制研究。高糖激活Wnt/β-catenin信号通路,Wnt/β-catenin信号通路激活后促进人视网膜血管内皮细胞和大鼠视网膜毛细血管内皮细胞系的血管内皮细胞迁移;RNAi降低Wnt/β-catenin信号通路抑制剂SERPINA3K浓度后,Wnt 信号通路激活,可进一步促进其靶基因VEGF(血管内皮生长因子),CTG(结缔组织生长因子),Cyclin-D1(周期蛋白D1),AP(碱性磷酸酶)表达上调;我们发现在视网膜新生血管大鼠模型中,硝化应激反应激活,并激活Wnt/β-catenin信号通路,ICAM-1(细胞间粘附分子1),VEGF表达上调,血管渗漏增强,炎症细胞侵润增加;加入硝化应激清除剂尿酸(UA)后, Wnt/β-catenin信号通路被抑制,ICAM-1t VEGF表达下调,血管渗漏减弱,炎症比较低侵润减少。本研究围绕Wnt信号通路与近视及其并发症的相关性进行研究,了解Wnt信号通路在近视发病机理中所扮演的角色,近一步深入认识近视的发病机制,从而寻求新的药物靶点,为新药的开发提供依据。

刘祖国

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厦门大学医学院

病理性近视 并发症 Wnt/β-catenin信号通路 新生血管 Pathologic myopia complications Wnt/β-catenin signal pathway neovascularization

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专题报告

2013-12-16

2011