摘要
硝克柳胺是中国医学科学院药物研究所紧紧跟踪国际前沿研究，在体外以RAS系统的肾素和与肾脏纤维化病变相关的两个最关键因子之一TGF-b1为双靶点，有目的的设计、合成、筛选、结构修饰与优化，经反复体内药效学验证，毒理学研究，研制出的具有明确肾功能不全治疗作用且毒性低、活性较高、作用机理新的一个香豆素酰胺类小分子的新结构化合物，分子量为418.32。硝克柳胺片的I期临床研究于2009年9月至2011年4月间在北京协和医院临床药理研究中心开展。单次药代动力学和耐受性研究表明，单次服用不同剂量硝克柳胺片后，血浆浓度达峰时间为2小时左右。硝克柳胺消除相半衰期在8-14小时左右。给药后48小时尿液中硝克柳胺原药和代谢产物XLF-1的累积排泄率均很低。无受试者因不良事件退出试验。空腹单次口服不同剂量（30、90、180、300、450、600、780 mg ）硝克柳胺在中国健康受试者中安全性良好。多次药代动力学和耐受性研究，共入选24例健康受试者，采用随机、双盲(安慰剂对照)方法设计，同时考察多次给药耐受性试验和多次给药药代动力学试验。设60 mg剂量组12例（含3例安慰剂组），180mg剂量组12例（含3例安慰剂组）。每位患者只接受一个剂量。研究表明单次及多次口服不同剂量（60mg、180mg）硝克柳胺在中国健康受试者中安全性良好。中国健康受试者首次及末次口服不同剂量（60mg、180mg）硝克柳胺后，达峰时间一致，均为2-2.5小时，多次给药后血浆消除相半衰期较单次给药后明显延长。中国健康受试者多次口服60mg硝克柳胺片在体内基本无蓄积，多次口服180mg硝克柳胺片在体内有轻微蓄积，蓄积比大约为1.5。傍晚进食后2小时口服硝克柳胺片（60mg、180mg），最大血浆浓度（Cmax）和全身暴露量AUC(0-T)较空腹服药后明显降低。食物对药物药代动力学研究表明，进食高脂餐降低了硝克柳胺的生物利用度，轻度减慢了硝克柳胺的清除。生物等效性分析结果说明进食对硝克柳胺的全身暴露水平的影响具有统计学意义。本研究结果表明硝克柳胺（片）在人体试验中具有较好的药代动力学性质和安全剂量范围，对受试人群的耐受性较好，提示硝克柳胺（片）的临床开发具有较好的开发前景。
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