摘要
本项目的总体目标是希望在课题的设立和实施中推动神经退行性疾病基础与临床研究的紧密结合，在以往工作基础上继续完善基于医院的和基于人群的流行病学生物样本库，力求明确与神经退行性疾病包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）密切相关的高危因素及其病因；在力求明确研究神经退行性疾病发病机制的基础上，筛选适合 AD、 PD 早期诊断的生物标记物及相关检测方法，为神经退行性疾病的早期诊断及疗效观察提供有效的帮助；筛选出 1-2 种可能用于 AD 或 PD 治疗的合成类药物或中药，探索 AD、PD 有效治疗新措施。本课题目前基本完成了课题目标：（1）完善了基于医院的和基于人群的流行病学生物样本库，进行了神经退行性疾病可能相关环境暴露因素研究，我们发现教育程度、婚姻状况、生活习惯包括饮食、锻炼等环境因素与AD相关认知障碍发病相关.（2）我们开发了3种针对血液中PD致病相关蛋白寡聚体检测的ELISA检测技术；并探索了唾液中DJ-1量的改变、神经影像检测、非运动症状RBD及颜色视觉、血浆EGF和IGF-1在PD诊断及疾病监测应用价值。（3）进行了相关实验研究，探索AD、PD防治新靶点。我们的结果显示APP代谢产物C99可造成细胞Rab5异常激活、早期内体异常增大，并可影响NGF的逆向运输和细胞功能再生。Aβ糖化修饰、脑能量代谢、TRPC1受体可能可以作为AD早期筛选和治疗靶点。在中药对AD治疗作用的研究中，我们在AD转基因果蝇发现小复方CM-02对AD转基因果蝇的生存率和基本行为能力的改善作用基本与现有临床用药相当，聪明汤SS能改善Aβ相关的运动障碍以及减少AD果蝇过早的死亡，并通过量表分析在AD病人中证实了SS治疗的有效性。在神经再生医学相关研究中我们发现各类小分子化合物的组合可有效诱导小鼠成纤维细胞直接转分化为神经祖细胞、将人的成纤维细胞直接转分化为神经细胞，也可通过小分子化合物诱导星形胶质细胞分化为有功能的神经细胞，为细胞谱系重编程的研究以及神经退行性疾病的治疗提供一种新的途径。我们研究还发现，β休止蛋白可以通过结合γ-Secretase酶复合体核心成分Aph-1的羧基末端而与之相互作用，增加了其剪切APP产生淀粉样蛋白Aβ40/Aβ42的产生，因此可利用Aph-1羧基端小肽抑制此种作用从而干扰γ-Secretase酶复合体的剪切作用。在对PD中ASK1-JNK3信号通路的研究中我们发现β-arrestin2与JNK3的特定结合是激活ASK1-JNK3级联活化所必需的，我们合成了21个氨基酸的融合肽称为JNK3-N-TAT，并证明其可抑制ASK1-JNK3级联活化从而保护中脑黑质多巴胺神经元免受MPP + / MPTP损害，提示JNK3-N-Tat合成肽可能可以作为PD潜在治疗靶点。
NSTRS