摘要
核酸的碱基修饰是重要的表观遗传调控机制：高等动物个体从受精卵发育为成体过程中，DNA甲基化5甲基胞嘧啶（5mC）及N6-甲基腺嘌呤的图谱随之动态变化，调控不同细胞的分化方向；5mC及其氧化形式5羟甲基胞嘧啶在胚胎发育过程中的动态平衡参与调控小鼠胚胎原肠运动；mRNA转录后修饰N6-甲基腺嘌呤同样在胚胎发育过程中动态变化，对生物早期性器官发育以及早期的胚胎发育至关重要，参与斑马鱼及脊椎动物造血干细胞发育过程。这些研究结果均表明碱基修饰可影响发育过程。代谢物如同型半胱氨酸（Hcy）也调控心脏等组织器官发育过程，临床及模式动物研究提示Hcy是包括先天性心脏病等出生缺陷的独立风险因子，致病机理并不明确。但添加叶酸等方法促进Hcy代谢都不能完全逆转高Hcy导致的表观遗传变化，临床上也存在大量的叶酸不应答个体；同时体外细胞培养模型及临床研究都观察到高Hcy不仅导致DNA低甲基化修饰水平，也会导致多个区域DNA高甲基化修饰。这些研究结果都提示Hcy可能通过其他机制参与表观遗传调控。我们最新研究发现：Hcy的次生代谢产物同型半胱氨酸硫代内酯（HTL）可与DNA胞嘧啶（C）形成加合物，形成新型核酸碱基修饰C-Hcy；甲硫氨酰tRNA合成酶催化该修饰形成；并且C-Hcy在细胞内的修饰水平受到修饰酶表达水平和HTL浓度调控，提示Hcy可能通过DNA新型核酸修饰参与心脏等组织器官发育过程调控。
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