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期刊信息/Journal information
上海交通大学学报（医学版）
上海交通大学学报（医学版）

陈国强

月刊

1674-8115

xuebao@shsmu.edu.cn

021-63846590-776493

200025

上海市重庆南路280号

上海交通大学学报（医学版）/Journal Journal of Shanghai Jiaotong University(Medical Science)CSCD北大核心CSTPCD
查看更多>>本刊是医药卫生类综合性的高级学术性期刊，国内外公开发行。主要登载我校基础医学院、各附属医院、各临床医学院、各研究所（中心，室）在医、教、研方面的新成果、新经验、新技术。
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    癌-睾丸抗原SPANXB在肝癌中的表达及其影响肝癌进展的机制研究

    薛煜张海龙雷鸣
    801-813页
    查看更多>>摘要：目的·分析癌-睾丸抗原(cancer-testis antigen，CTA)家族成员SPANXB(sperm protein associated with the nucleus on the X chromosome B)在肝癌中的表达及其与肝癌患者预后之间的相关性，并探究SPANXB对肝癌细胞增殖的影响及其潜在机制。方法·利用癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas，TCGA)数据库中的肝癌样本数据，分析SPANXB在肝癌组织中的表达及其与患者生存期的相关性。构建稳定敲低SPANXB与稳定过表达SPANXB的肝癌细胞系，利用活细胞成像实验、EdU细胞增殖实验和平板克隆形成实验评估SPANXB对肝癌细胞增殖的影响。通过RNA测序(RNA-sequence，RNA-seq)探究SPANXB调控肝癌细胞增殖的相关通路，并利用细胞周期实验验证SPANXB对肝癌细胞周期的影响。采用免疫沉淀-质谱联用技术(immunoprecipitation-mass spectrometry，IP-MS)探索与SPANXB相互作用的蛋白，并使用免疫共沉淀(co-immunoprecipitation，Co-IP)进行验证。结果·SPANXB mRNA在肝癌组织中的表达高于正常组织(P=0。003)，且与肝癌患者的生存期呈负相关。稳定敲低SPANXB可降低肝癌细胞的增殖能力、克隆形成能力，而稳定过表达SPANXB则可促进这些过程。RNA-seq的结果显示，SPANXB的敲低可下调DNA复制与G1/S细胞周期转换相关通路，细胞周期实验的结果显示SPANXB的敲低可导致肝癌细胞周期发生改变。IP-MS和Co-IP结果显示，SPAXNB与有丝分裂停滞缺陷2样蛋白1(mitotic arrest deficient 2-like protein 1，MAD2L1)、WD重复域蛋白5(WD repeat domain 5，WDR5)等细胞周期相关蛋白存在相互作用。结论·SPANXB的高表达与肝癌的预后呈负相关，其可能通过与MAD2L1、WDR5相互作用调控细胞周期并增强肝癌细胞的增殖活性。

    癌-睾丸抗原SPANXB肝癌细胞周期

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    骨肉瘤免疫微环境及其免疫治疗临床转化研究进展

    胡飞蔡晓涵程睿季诗雨...
    814-821页
    查看更多>>摘要：骨肉瘤(osteosarcoma)是儿童和青少年常见的原发性恶性骨肿瘤，因其高复发率和高转移率的特点，在治疗上面临极大的挑战。传统的治疗手段，包括手术、放射治疗(放疗)和化学治疗(化疗)，能在一定程度上缓解患者的症状，但如何提高患者的长期生存率仍然是亟待解决的难题。随着免疫治疗的不断发展，近年来对肿瘤免疫微环境的研究以及免疫治疗策略的应用均取得了突破性的进展，为骨肉瘤的治疗提供了新的视角。目前，免疫治疗的策略包括肿瘤疫苗、靶向细胞因子、免疫检查点抑制、过继细胞疗法以及联合治疗等。以上策略旨在增强机体免疫反应、克服免疫耐受和防止免疫逃逸，显著提升患者的免疫应答能力。该文系统介绍骨肉瘤的免疫微环境，深入分析免疫微环境的特征，详细阐述免疫治疗在骨肉瘤临床转化研究中的最新进展。深入理解骨肉瘤的免疫特性和相应的治疗方法，有助于为患者提供个性化治疗方案，从而提高其生存率和改善预后。

    骨肉瘤肿瘤免疫微环境免疫治疗临床转化

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    糖尿病视网膜病变的药物治疗研究进展

    陈铭豪刘沛雨王旋吴一想...
    822-829页
    查看更多>>摘要：糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常见的微血管并发症之一，已成为糖尿病患者失明和视力障碍的主要原因之一。DR的发病机制复杂，主要涉及炎症、氧化应激、神经血管性病变等诸多方面，为疾病治疗提供了潜在的干预靶点。当前，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物是DR的一线治疗手段，主要针对疾病晚期阶段，但此时视网膜已经发生了不可逆的神经血管损伤及视功能降低。另外，仍有部分患者对抗VEGF治疗反应欠佳、甚至无反应。目前几乎没有针对疾病早期的干预手段，因此，迫切需要基于DR发病机制开发出新型的局部或全身疗法，能够对DR进行早期预防和治疗，并尽可能挽救患者视力。针对不同靶点的药物如抗炎药物(糖皮质激素、非甾体抗炎药)、神经营养和神经保护类药物、靶向生化途径类药物、抗氧化植物化合物、基因治疗类药物等在治疗效果上可以互相补偿，从而能够让更多DR患者获益。该文结合既往研究报道，对DR的发病机制、药物治疗方法以及潜在药物治疗靶点进行综述，旨在为临床治疗及相关研究提供参考。

    糖尿病视网膜病变炎症氧化应激血管内皮生长因子药物治疗

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    肿瘤微环境免疫细胞调节肿瘤细胞耐药性的研究进展

    张烨晟杨易静黄依雯施珑玙...
    830-838页
    查看更多>>摘要：肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)是肿瘤细胞生存的复杂细胞环境，内含多种类型的细胞和围绕肿瘤细胞的细胞外成分。免疫细胞是TME的关键组成部分，包括肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAMs)、髓系抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)、淋巴细胞、调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)、自然杀伤细胞(natural killer cells，NK cells)及树突状细胞(dendritic cells，DCs)等。值得关注的是，目前肿瘤耐药是化学治疗(化疗)、放射治疗(放疗)、靶向治疗及免疫治疗等肿瘤治疗方法疗效受限并导致治疗失败的主要原因。研究发现，肿瘤细胞耐药性的产生是肿瘤细胞与TME相互作用的结果。因此，如何克服TME所致肿瘤耐药被认为是肿瘤治疗的一大难点。近年来，随着对TME中免疫细胞研究的深入，免疫细胞调节肿瘤细胞耐药性的具体机制研究取得重大进展，而靶向相应免疫细胞、信号通路或细胞因子的治疗策略被证实能够有效减少肿瘤耐药并改善肿瘤治疗效果。该文就TME中TAMs、MDSCs、Tregs和NK细胞等在肿瘤耐药中发挥的作用及克服肿瘤耐药的靶向策略的研究进展进行综述，并讨论肿瘤相关中性粒细胞(tumor-associated neutrophils，TANs)和免疫抑制性调节性B细胞(B regulatory cells，Bregs)与肿瘤耐药之间的关系，以期为克服肿瘤耐药和提高抗肿瘤治疗效果提供方向和参考。

    肿瘤微环境耐药肿瘤相关巨噬细胞髓系抑制性细胞调节性T细胞自然杀伤细胞

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    肠道菌群介导胆汁酸影响炎症性肠病的研究进展

    夏西茜丁珂珂张慧恒彭旭飞...
    839-846页
    查看更多>>摘要：据估计，全球约有700万人受炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)的影响，对医疗系统和社会造成了极大负担。在IBD的发生、进展及治疗过程中，肠道菌群及其关键代谢产物——胆汁酸扮演着至关重要的角色。肠道菌群不仅参与胆汁酸的生物转化，丰富胆汁酸的多样性，还通过法尼酯X受体(farnesoid X receptor，FXR)调控其合成与转运过程。同时，胆汁酸亦通过对微生物多样性的支持、直接毒性、间接抗微生物途径和对微生物代谢能力的影响，参与调整肠道菌群的结构和功能。此外，在正常生理条件下，经肠道菌群修饰后的胆汁酸能够促进肠上皮屏障的损伤修复过程，并且通过调节辅助性T细胞(helper T cell，Th细胞)17、调节性T细胞(regulatory T cell，Treg细胞)、CD8+T细胞和自然杀伤T细胞(natural killer T cell，NKT细胞)等多种免疫细胞功能，促进免疫系统的平衡，减缓IBD的发展。该文重点探讨了肠道菌群通过介导胆汁酸在IBD的发生和发展中发挥的作用，并探索以肠道菌群和胆汁酸为靶点的新型有效治疗策略，如胆汁酸受体调节剂、益生菌和益生元干预、粪便菌群移植(fecal microbiota transplantation，FMT)以及噬菌体疗法等。

    肠道菌群胆汁酸炎症性肠病代谢物

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    COMP与糖尿病肾病自噬相关性分析及其功能验证

    魏云鑫蒋绪顺蔡梦瑶温睿智...
    847-858页
    查看更多>>摘要：目的·通过研究高糖环境下肾小球足细胞中软骨寡聚基质蛋白(cartilage oligomeric matrix protein，COMP)与自噬的关系，进一步阐明在高糖环境下足细胞受损的可能机制。方法·从GENE EXPRESSION OMNIBUS(GEO)数据库下载基因表达数据集GSE104948，使用GEO2R筛选差异表达基因(differentially expressed gene，DEG)，并对筛选出来的DEG进行富集分析。将加权基因共表达网络分析(Weighted Gene Co-Expression Network Analysis，WGCNA)与STRING数据库构建 DEG的蛋白互作网络(protein protein interaction network，PPI)获得的相关性最高的关键基因(hub gene)取交集，并再次进行富集分析。体外培养条件永生性小鼠足细胞株，待其分化完全后，采用高糖刺激，Western blotting检测足细胞COMP、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)、微管相关蛋白1A/1B-轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain3，LC3/MAP1LC3)等蛋白的表达。进一步通过抑制COMP的shRNA慢病毒载体感染足细胞以抑制COMP表达，并通过嘌呤霉素筛选稳定株，经Western blotting检测稳定株COMP、mTOR、LC3的表达，以观察COMP对自噬的影响。结果·共筛选出362个DEG进行后续分析。在这些DEG中，284个基因上调，78个基因下调。基因本体论(Gene Onotology，GO)术语分析结果显示，糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)数据集中的DEG主要富集于细胞表面受体信号通路、受体结合等。主要富集的京都基因和基因组数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG)通路包括细胞因子‒细胞因子受体相互作用、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/AKT)信号通路等。WGCNA和PPI两部分hub基因取交集，验证了64个hub基因，再次用KEGG注释hub基因，发现大部分hub基因富集在"细胞外基质(extracellular matrix，ECM)‒受体相互作用"和"PI3K/AKT信号通路"。在64个hub基因中，COMP呈显著高表达(logFC>2)，而PI3K/AKT/mTOR信号通路是经典的自噬通路，提示COMP可能通过该通路影响细胞自噬。Western blotting结果显示，与甘露醇对照组、低糖组比较，高糖刺激下足细胞COMP表达明显升高。与对照组相比，高糖组LC3-Ⅱ的水平明显降低，表明高糖环境下足细胞的自噬启动受到了抑制。与阴性对照相比，敲低COMP的小鼠肾足细胞LC3-Ⅱ水平明显升高，mTOR随着COMP水平的降低也有所下降，表明抑制COMP有助于足细胞的自噬恢复。结论·DN患者的COMP高表达，高度富集于ECM受体和PI3K/AKT信号通路。高糖环境下小鼠肾足细胞自噬受到抑制，高糖诱导的足细胞COMP高表达可能是自噬抑制的关键因素，抑制COMP有助于小鼠肾足细胞的自噬恢复。

    糖尿病肾病足细胞自噬生物信息学差异基因软骨寡聚基质蛋白(COMP)

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    视黄酸诱导的小鼠神经管畸形基因表达趋势分析

    曹睿卫凯鑫张晓娜刘雨榕...
    859-870页
    查看更多>>摘要：目的·探究小鼠胚胎在视黄酸(retinoic acid，RA)诱导下产生神经管畸形的分子调控机制，揭示小鼠神经管闭合阶段基因表达规律。方法·基于已获得的小鼠胚胎神经管闭合关键期[胚胎发育第8。5日(embryonic day 8。5，E8。5)、E9。5、E10。5]高质量脑泡转录组数据，利用短时间序列表达挖掘器(Short Time-series Expression Miner，STEM)软件分别得到RA处理组和正常组在3个时间点的基因表达趋势数据。对处理组与正常组基因表达趋势不一致的基因进行基因本体(Gene Ontology，GO)富集分析、京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG)富集分析，并随机筛选候选基因以验证测序数据可靠性。利用RA诱导构建神经管畸形小鼠模型，分为处理组和正常组，每组各9只。处理组和正常组孕鼠在E7。5分别接受28 mg/kg RA和香油灌胃处理，在E8。5、E9。5、E10。5收集胎鼠脑泡组织，对筛选的候选基因进行实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR，RT-qPCR)验证。结果·正常组共检测出18 255个基因的表达量数据，处理组共检测出19 037个基因的表达量数据;正常组基因可归纳至7个具有显著意义的表达模式中，处理组基因可归纳至6个具有显著意义的表达模式中;正常组和处理组检测到表达的基因数目足够、表达的模式相似，具有可比性。进一步分析发现正常组中呈现上升表达趋势但在处理组中呈现下降表达趋势的基因共有46个，在生物学过程层面富集在器官发育、神经元凋亡的正负调控、少突胶质细胞增殖、成纤维生长因子信号通路等;在细胞组分层面，主要参与组成细胞、神经元的基本结构;在分子功能层面，主要与成纤维细胞生长因子受体结合有关。正常组中呈现下降表达趋势而在处理组中呈现上升表达趋势的61个基因，在生物学过程层面富集在细胞溶解、氨基酸/离子转运等功能上;在细胞组分层面，富集在胞内分子、皮质颗粒、胞外区域、细胞间隙等;在分子功能层面，与一系列酶及转运蛋白的活性有关。RT-qPCR验证结果显示转录组测序数据真实可靠。结论·RA干预使小鼠胚胎发育过程中发生基因表达失调和应激反应，导致胚胎发育异常，机体自我保护相关信号通路激活，维持胚胎正常发育的基因受到抑制。

    视黄酸神经管畸形基因表达趋势分析

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    利用秀丽隐杆线虫模型研究CT14在发育中的功能

    杨舒雯陈娟杨琴雷鸣...
    871-882页
    查看更多>>摘要：目的·使用模式生物秀丽隐杆线虫(简称线虫)研究癌-睾丸抗原14(cancer-testis antigen 14，CT14)对其胚胎及幼虫发育的影响，探索CT14在发育中的潜在功能和作用机制。方法·利用显微注射构建可诱导表达人源CT14(HsCT14)、缺失CT14特异性中间序列(CT14-specific intermediate region，CIR)的截短突变体HsCT14∆CIR及绿色荧光蛋白对照的转基因线虫品系，观察并比较全长和截短突变体CT14表达后对线虫虫卵的胚胎发育及幼虫发育过程的影响。构建可诱导表达食蟹猕猴(Macaca fascicularis)和倭狐猴(Microcebus murinus)CT14的线虫品系，比较异源表达不同灵长类种属来源的CT14对线虫虫卵孵化率及幼虫成虫率的影响。通过Smart-seq转录组测序技术分析CT14表达引起的线虫胚胎的基因表达差异，并采用京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG)通路富集分析和基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis，GSEA)，进一步探索线虫胚胎中受CT14 影响的相关生物学过程及通路。结果·HsCT14及其截短突变体HsCT14∆CIR的诱导表达显著降低了线虫虫卵孵化率，其中HsCT14的表达对孵化率的影响较大。微分干涉对比(differential interference contrast，DIC)显微技术观察显示，表达HsCT14的线虫胚胎在发育的comma期表现出明显的形态学异常。HsCT14及其截短突变体HsCT14∆CIR表达后的线虫幼虫成虫率显著低于绿色荧光蛋白对照组，并出现生长阻滞现象，其中HsCT14的表达对成虫率的影响较大。食蟹猕猴CT14(MfCT14)的表达对线虫虫卵孵化率及幼虫成虫率的影响与人源HsCT14相似，而倭狐猴CT14(MmCT14)的表达对上述指标的影响显著低于HsCT14和MfCT14。Smart-seq转录组测序结果显示，CT14的表达可能影响线虫胚胎的多个生物学过程，涉及ATP依赖的染色质重塑过程和DNA复制通路等。结论·CT14的异源表达显著干扰线虫的胚胎发育和幼虫发育，CIR起了关键的增强作用。推测CT14可能通过影响染色质重塑等多个通路的基因表达，在发育生物学中发挥重要调节作用。

    癌-睾丸抗原癌-睾丸抗原14秀丽隐杆线虫胚胎发育幼虫发育

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    炎症部位定植水凝胶益生菌治疗炎性肠病的效果观察

    徐唯李蒙王昊泽崔凯...
    883-890页
    查看更多>>摘要：目的·构建负载在富含负电羟基的高聚物聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)/海藻酸盐(alginate，ALG)水凝胶(PVA-ALG)上的益生菌(Escherichia coli Nissle1917，EcN)体系(EcN@PVA-ALG)，探究其在结肠炎症部位定植性及其对葡聚糖硫酸钠盐(dextran sulfate sodium salt，DSS)诱导的炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)的治疗效果。方法·将EcN悬液加入PVA-ALG水凝胶中，过筛离心后得到EcN@PVA-ALG水凝胶益生菌复合物，使用流变仪验证PVA-ALG水凝胶的合成。利用电位仪检测EcN@PVA-ALG的表面电荷，荧光显微镜观察PVA-ALG上的EcN负载情况。通过酶标仪检测EcN@PVA-ALG在 600 nm处的吸光度;同时，取EcN@PVA-ALG复合物悬液进行细菌平板计数，检测EcN@PVA-ALG内EcN的生长活力。采用CCK-8法评估EcN@PVA-ALG对HEK293细胞增殖的抑制作用。利用活体成像系统(IVIS)分析PVA-ALG对炎症结肠的富集作用，观察其炎症靶向性能;将EcN负载在PVA-ALG上，再用IVIS观察EcN@PVA-ALG对炎症结肠的富集，观察其在炎症部位的定植能力。建立DSS诱导的IBD小鼠模型，EcN@PVA-ALG组(n=5)每天灌肠给予1×108CFU的EcN@PVA-ALG，连续5 d;另设PVA-ALG组、EcN组、PBS组和健康对照组，每组5只。治疗期间，每天记录小鼠的体质量。治疗结束后处死小鼠，取其结肠组织，测量结肠长度;进行疾病活动指数(disease activity index，DAI)评分;检测炎症细胞因子的水平，包括肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素(interleukin，IL)-6、IL-10和转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β);通过苏木精-伊红染色(H-E染色)进行结肠组织的病理评估。结果·PVA-ALG和EcN@PVA-ALG均带负电。EcN成功负载于PVA-ALG，并且PVA-ALG不影响EcN的生长活力;同时，PVA-ALG对正常细胞也具有良好的安全性。与健康对照组相比，PVA-ALG对炎症结肠组织具有超过2倍的富集效果。体内外实验发现，负载EcN的EcN@PVA-ALG复合物对炎症组织的富集效果比未加任何修饰的EcN高8倍。EcN@PVA-ALG治疗后，小鼠体质量迅速恢复，DAI的上升被显著抑制，结肠长度与健康小鼠相近，促炎细胞因子TNF-α、IL-6水平降低而抗炎细胞因子IL-10和TGF-β水平升高，结肠组织隐窝结构恢复。结论·相比于未加修饰的EcN，EcN@PVA-ALG促进了EcN在结肠炎症部位的定植，并使其发挥更好的治疗DSS诱导的IBD的功效。

    益生菌水凝胶炎性肠病炎性定植

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    术后早期应用唑来膦酸对骨质疏松性股骨转子间骨折高龄患者预后的影响

    王北辰杨耀琦鲍其远温竣翔...
    891-898页
    查看更多>>摘要：目的·探究在接受防旋股骨近端髓内钉(proximal femoral nail antirotation，PFNA)手术治疗的骨质疏松性股骨转子间骨折高龄患者中，术后早期应用唑来膦酸对骨折愈合的影响，以及其他可能的相关因素。方法·回顾性分析2016年1月至2022年2月于上海交通大学医学院附属瑞金医院行PFNA手术的80岁及以上的股骨转子间骨折患者174例，根据术后是否早期接受唑来膦酸治疗将患者分为实验组(n=26)和对照组(n=148)，所有患者完成术后6周和12周2次随访。运用倾向性评分匹配(propensity score matching，PSM)法将实验组与对照组患者按照1∶3的比例进行匹配，匹配因素包括年龄、性别、骨折分型以及体质量指数(body mass index，BMI)。比较2组患者匹配后的一般资料，以及2次随访时的骨折愈合和功能恢复情况。采用Logistic回归分析探究患者术后12周骨折愈合的相关因素。结果·PSM法匹配后得到实验组患者25例和对照组患者65例，2组患者一般资料间差异均无统计学意义。实验组患者术后6周和12周的骨折愈合率分别为16。0%和96。0%，均显著高于对照组(分别为1。5%和73。8%，均P<0。05);实验组患者术后12周时Harris髋关节功能评分显著高于对照组(P=0。019)。Logistic回归分析结果显示，良好的手术复位(OR=12。52，95%CI 2。67～58。74，P=0。001)、术后早期使用唑来膦酸(OR=10。14，95%CI 1。01～102。09，P=0。049)和更高的血清白蛋白水平(OR=1。15，95%CI 1。02～1。29，P=0。025)为骨折愈合的促进因素，而不稳定型骨折(OR=0。10，95%CI 0。03～0。31，P=0。000)为不利因素。结论·对于接受PFNA手术的骨质疏松性股骨转子间骨折高龄患者，术后早期使用唑来膦酸可以促进骨折愈合且使患者获得更好的功能恢复;除此之外良好的术中复位、更高的血清白蛋白水平是促进骨折愈合的有利因素，而不稳定型骨折为骨折愈合的阻碍因素。

    股骨转子间骨折唑来膦酸骨质疏松高龄

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