查看更多>>摘要：目的 采用双样本孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)分析BMI与妇科良、恶性疾病(包括子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症)的关系.方法 应用IEU OpenGWAS公开数据库中编码为ieu-b-40的BMI数据,其共有来自欧洲和东亚人群的681 275例样本;通过R语言软件筛选出506个与BMI相关的单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphism,SNP).应用双样本MR分析,以BMI作为暴露因素,选择全基因组关联分析(GWAS)数据中显著的SNP作为工具变量,并确保工具变量互相独立.以5种妇科良、恶性疾病的发病风险作为结局因素进行单独分析,探究由基因预测的暴露因素(BMI)与结局指标间的因果关系.应用R语言(4.3.1)软件中的TwoSampleMR包进行统计学分析.采用逆方差加权法(inverse-variance weighted,IVW)、MR Egger回归、加权中位数法(weighted median,WM)、简单模式法(Simple mode,SM)和加权模式法进行MR分析,分析结果以OR和95％CI表示.为评估MR分析结果是否有潜在偏倚,以及是否存在某一个工具变量严重影响结局变量,应用包括异质性检验、水平多效性分析和留一法敏感性检验进行敏感性分析.结果 筛选出的506个与BMI强相关的SNP,其F值均＞10.对子宫内膜癌的反向MR分析得到16个与子宫内膜癌密切相关的SNP,并且所有SNP都是强工具变量.IVW、MR Egger、SM、WM和加权模式法的结果均提示,遗传预测的BMI可能参与子宫内膜癌的发生、发展,且BMI与子宫内膜癌的发生、发展为正向因果关系(OR值均＞1);而未发现BMI与其他的妇科良、恶性疾病(包括卵巢癌、宫颈癌、子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症)存在遗传预测的因果关联.进一步,反向MR分析的IVW结果显示,子宫内膜癌的发生、发展可能不影响BMI数值的变化(OR=1.020,95％CI为0.969～1.073,P=0.45).MR-Egger-intercept分析未检测到潜在的水平多效性(子宫内膜癌:P=0.19.卵巢癌:P=0.99.宫颈癌:P=0.73.子宫平滑肌瘤:P=0.36.子宫内膜异位症:P=0.08),提示工具变量并没有显著通过BMI以外的途径影响5种妇科疾病的结局;同时,对子宫内膜癌与BMI进行反向MR分析也未检测到水平多效性(BMI:P=0.09).Cochran's Q异质性检验结果显示,BMI与子宫内膜癌的正、反向MR分析的结果均存在潜在的异质性(即正向 MR Egger:P=6.48×10-4.IVW:P=5.88 × 10-4.反向 MR Egger:P=0.05.IVW:P=1.78 × 10-7),但BMI与其他妇科疾病无显著异质性.留一法敏感性检验结果显示,依次剔除单个SNP后产生的MR分析结果与纳入全部SNP的MR分析结果基本一致,误差线的估计值约为0,提示不存在某个SNP对整体因果估计产生影响.漏斗图结果显示,纳入的SNP分布基本均衡,不受潜在因素影响而发生偏倚.结论 遗传预测的BMI与子宫内膜癌的发生、发展存在正向因果关联.关注女性BMI可能对控制人群子宫内膜癌的发生、发展有一定作用.
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