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药学学报
药学学报

王晓良

月刊

0513-4870

yxxb@imm.ac.cn

010-63035012，63026192

100050

北京市先农坛街1号

药学学报/Journal Acta Pharmaceutica SinicaCSCD北大核心CSTPCD
查看更多>>本刊为药学综合性学术刊物，由中国药学会主办，中国医学科学院药物研究所承办。国内外公开发行。内容包括药理学、合成药物化学、天然药物化学、药物分析学、生药学、药剂学和抗生素等领域的研究论文、研究简报、述评、综述与学术动态等。1999年获首届国家期刊奖，2001年评为中国期刊方阵双高期刊，2002年为第2届国家期刊奖百名重点期刊。
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    中药抗肿瘤明星分子无载体和有载体超分子纳米体系研究进展

    臧子叶张瑶芝赵一航谭心如...
    908-917页
    查看更多>>摘要：抗肿瘤中药具有悠久的临床应用史,其中的明星分子一直是现代药物研究的热点,但受限于中药单体成分溶解性、稳定性、靶向性、生物活性或毒性等成药性问题,阻碍了中药抗肿瘤明星分子进一步临床转化应用.当前,通过分子自组装、纳米材料包载等技术制备的纳米体系在改善中药活性成分抗肿瘤方面具有广阔的应用前景,引起了国内外学者的广泛关注.本文系统概述了将中药抗肿瘤明星分子制备成超分子纳米体系的研究进展,总结了目前报道的无载体和有载体两大类、10小类超分子纳米体系及其研究案例,并对未来发展方向提出展望,旨在为使用超分子技术改善中药抗肿瘤明星分子临床应用的研究及临床转化提供参考.

    抗肿瘤超分子无载体有载体中药明星分子

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    替莫唑胺联合吩噻嗪类药物对人脑胶质瘤的体外抗肿瘤作用和机制研究

    温鑫赵德明陈飞虹
    918-929页
    查看更多>>摘要：本研究主要探究替莫唑胺分别与氯丙嗪、奋乃静联合使用后对人脑胶质瘤的体外抗肿瘤作用及其作用机制.通过MTT法检测氯丙嗪、奋乃静和替莫唑胺单独及联合使用后对肿瘤细胞的生长抑制作用;通过集落形成、细胞凋亡、周期分布、活性氧(ROS)产生及线粒体膜电位(JC-1)检测实验,比较单独及联合用药的抗肿瘤效果;通过免疫荧光实验检测p53基因的表达水平,通过流式细胞术和共聚焦成像比较不同给药方式下肿瘤细胞的自噬情况,探究氯丙嗪协同替莫唑胺的抗肿瘤作用机制;通过免疫荧光实验检测蛋白磷酸酶2A(PP2A)、蛋白磷酸酶2A抑制剂(CIP2A)和原癌基因(c-Myc)蛋白的表达水平,通过细胞流式检测细胞中肿瘤干细胞标记物(CD44、CD133)和乙醛脱氢酶(ALDH)的表达水平,从而探究奋乃静和替莫唑胺联合使用的抗肿瘤作用机制.结果显示,与单独使用替莫唑胺相比,联合用药72 h后替莫唑胺对U87和U251细胞的半数抑制浓度(IC50)均降低,并且提高了替莫唑胺诱导细胞凋亡和周期阻滞的能力.此外,氯丙嗪和替莫唑胺联用通过激活胶质瘤细胞中p53基因的相关通路诱导细胞自噬的增加;奋乃静和替莫唑胺联用提高了胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感性,其作用机制可能与抑制CIP2A/PP2A/c-Myc信号通路有关.综上所述,替莫唑胺分别与氯丙嗪、奋乃静联合使用具有协同的抗肿瘤效果,为人脑胶质瘤的治疗提供新策略.

    替莫唑胺氯丙嗪奋乃静脑胶质瘤联合用药抗肿瘤作用

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    基于Nrf2/HO-1信号通路调控的恰玛古多糖抗多柔比星心肌毒性的机制研究

    郭君婷赵婷婷叶斯木·塔拉甫别克高瑞娟...
    930-938页
    查看更多>>摘要：本研究主要探讨了恰玛古多糖(polysaccharides of Brassica rapa L.,BRPs)对多柔比星(doxorubicin,DOX)心脏毒性的作用及相关机制,研究选用H9c2细胞作为研究对象,采用Cell counting kit-8(CCK-8)法检测BRPs对DOX致H9c2细胞损伤的影响;将H9c2细胞分成对照组、模型组和药物组(0.5～3 mg·mL1),对照组于正常条件下培养,其余各组在处理后进行1 μmol·L-1 DOX诱导24h.通过流式细胞仪检测各组细胞凋亡;分别测定各组细胞乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、细胞内超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)的含量;检测细胞内活性氧(ROS)和线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential,MMP);Western blot检测凋亡及转录因子NF-E2相关因子(NF-E2-related factor 2,Nrf2)/血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)通路相关蛋白表达.与对照组相比,DOX致H9c2细胞损伤的细胞活力下降、凋亡率增加,LDH、MDA水平升高,SOD活性降低,ROS水平显著增多,MMP显著下降;B淋巴细胞瘤-2(B cell lymphoma-2,Bcl-2)蛋白水平降低,Bcl-2关联X蛋白(Bcl associated X protein,Bax)水平显著升高;且模型组Nrf-2、HO-1、醌氧化还原酶 1(quinone oxidoreductase 1,NQO1)蛋白表达水平降低,Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)和磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶蛋白表达水平显著升高.与模型组相比,BRPs各组在0.5～3 mg·mL-1对DOX致H9c2细胞损伤具有保护作用,降低细胞凋亡及LDH、MDA和细胞内ROS水平,增强SOD活性,升高MMP;同时,BRPs可上调凋亡相关Bcl-2,并下调Bax水平;而且,BRPs可使Nrf2、HO-1、NQO1蛋白表达水平升高,Keap1和磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶水平降低.本研究认为BRPs能够保护H9c2细胞,抑制细胞凋亡,可能与其调节Nrf2/HO-1通路拮抗氧化应激有关.

    恰玛古多糖多柔比星心肌毒性氧化应激Nrf2/HO-1信号通路

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    大黄素甲醚改善小鼠非酒精性脂肪性肝病的研究

    张进宇张少波徐红欧阳豪...
    939-947页
    查看更多>>摘要：大黄素甲醚(physcion,PHY)是一种来源于大黄等中药的蒽醌类化合物.本实验旨在探究PHY对非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的改善作用及其机制.采用蛋氨酸胆碱缺乏饲料(methionine-and choline-deficient diet,MCD)喂养6周诱导小鼠NAFLD疾病模型(本实验获得上海中医药大学实验动物伦理委员会批准,批准号:PZSHUTCM190705019).结果显示,PHY(5和20mg·kg-1)能改善MCD诱导NAFLD小鼠的肝损伤,减轻肝脏脂肪累积,降低升高的NAFLD活动性评分(NAFLD activity score,NAS).Western blot及酶活力实验结果提示,PHY能提升肝脏及L-02细胞中肉毒碱棕榈酰基转移酶1A(carnitine palmitoyltransferase 1A,CPT1A)蛋白表达及酶活力,但real-time PCR结果显示PHY不影响Cpt1a mRNA表达.免疫荧光结果提示,PHY(10和25 μmol·L-1)能缓解游离脂肪酸(non-esterified fatty acids,NEFA)诱导的人正常肝L-02细胞中的线粒体损伤.Seahorse实验结果提示,PHY给药后能提升L-02细胞内线粒体基础呼吸能力、最大呼吸能力、ATP合成和储备呼吸能力,但不影响线粒体质子漏.以上研究表明,PHY可能通过改善线粒体功能,促进脂肪酸β氧化,减少肝脏中脂肪的堆积,发挥改善NAFLD的药效.

    大黄素甲醚非酒精性脂肪性肝病肉毒碱棕榈酰基转移酶1Aβ氧化线粒体损伤

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    新型白念珠菌生物被膜抑制剂IMB-H12的活性和作用机制研究

    李丹朱小红卞聪魏元娟...
    948-956页
    查看更多>>摘要：白念珠菌是真菌感染疾病中的主要病原菌,生物被膜的形成是白念珠菌毒力特征,同时也是重要的耐药机制,开发具有生物被膜抑制活性的抗真菌药物具有重要的意义.本研究对前期获得的新型的具有生物被膜抑制活性的化合物1-(cyclopentylamino)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propan-2-ol(简称 IMB-H12)进行了深入的研究.IMB-H12对生物被膜的形成具有良好的抑制活性,并且对成熟的生物被膜具有一定的清除作用;初步作用机制研究发现IMB-H12能够抑制酵母-菌丝相的转换、抑制菌丝体的形成,降低白念珠菌的黏附活性和疏水性;IMB-H12能够诱导生物被膜菌细胞壁成分含量的改变,下调多个与黏附和菌丝形成相关的基因的表达.因此,对该化合物的进一步研究,有望发现新型的具有抗真菌活性的先导化合物.

    白念珠菌生物被膜1-(cyclopentylamino)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propan-2-ol黏附菌丝

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    一种新型查耳酮衍生物C13通过ErbB4/PI3K/AKT信号通路抑制人胃癌细胞的生长

    谭鹏张云封王龙燕黄惠铭...
    957-964页
    查看更多>>摘要：3'-羟基-4'-甲氧基-2-羟基-5-溴查耳酮(以下简称C13)是本课题组对龙血竭抗肿瘤活性化合物DHMMF进行结构修饰过程中获得的一个新型查耳酮衍生物.本研究探讨了C13对人胃癌HGC-27、AGS细胞增殖、凋亡的影响及其潜在的作用机制.首先采用噻唑蓝(methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)、集落形成实验、5-乙炔基-2'-脱氧尿苷(5-ethynyl-2'-deoxyuridine,EdU)染色法发现C13能显著抑制人胃癌HGC-27、AGS细胞的增殖能力.采用流式细胞术和免疫印迹法检测发现C13能诱导人胃癌HGC-27、AGS细胞发生凋亡,并上调剪切的聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(cleaved-poly ADP-ribosepolymerase,cleaved-PARP)的蛋白水平.转录组测序分析结果显示C13可能通过调控人表皮生长因子受体4/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(Erb-B2 receptor tyrosine kinase 4/phosphoinositide 3-kinase/AKT,ErbB4/PI3K/AKT)信号通路发挥抗胃癌作用.最后免疫印迹实验结果表明,C13处理后能下调人胃癌细胞中ErbB4总蛋白及磷酸化水平,并能够抑制其下游PI3K及AKT蛋白磷酸化水平,进一步验证了转录组测序结果.综上所述,新型查耳酮衍生物C13能够显著抑制人胃癌HGC-27、AGS细胞增殖并诱导其发生凋亡,其机制可能与下调ErbB4/PI3K/AKT信号通路有关.本研究能够为胃癌治疗提供一个候选研究药物.

    查耳酮衍生物C13人胃癌细胞增殖凋亡ErbB4/PI3K/AKT信号通路

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    噻吩诺啡抑制阿片及非阿片类物质诱导的急性抓挠行为

    马芳周培岚苏瑞斌
    965-971页
    查看更多>>摘要：本文旨在用急性阿片及非阿片类物质建立小鼠瘙痒模型,探究阿片受体部分激动剂噻吩诺啡对致痒物质所致急性瘙痒行为的影响,揭示噻吩诺啡改善急性瘙痒的作用机制.本文用无侵害性小鼠抓挠行为分析系统测试瘙痒行为.C57 BL/6J小鼠分别给予吗啡、蛙皮素(鞘内注射,i.t)或五羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、氯喹(皮内注射,i.d),建立瘙痒模型,探究噻吩诺啡(0.75、1.5、3 mg·kg1)对致痒物质所致急性瘙痒行为的作用和机制.采用Western blot检测噻吩诺啡对致痒物质诱导的小鼠脊髓段蛋白激酶C δ(protein kinase C δ,PKC δ)蛋白表达的影响.实验中所有操作均获得军事医学研究院实验动物伦理委员会批准(批准号:IACUC-2021-017W).结果显示,吗啡(1 nmol)、蛙皮素(0.3 nmol)、5-HT(5 nmol)、氯喹(20 nmol)分别给药后皆能显著增加小鼠的抓挠行为.噻吩诺啡(1.5 mg·kg-1)能够显著抑制阿片类药物吗啡和非阿片类物质蛙皮素、5-HT、氯喹诱导的抓挠行为,并且噻吩诺啡能够明显逆转阿片类药物吗啡和非阿片类致痒物质5-HT诱导的PKCδ蛋白表达的变化.本研究表明,阿片受体部分激动剂噻吩诺啡具有广谱抗瘙痒作用,能够通过不同途径逆转PKCδ而抑制阿片类和非阿片物质诱导的瘙痒行为,为探究和治疗瘙痒提供了新的思路.

    噻吩诺啡瘙痒阿片类非阿片类蛋白激酶Cδ瘙痒治疗

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    不同产地来源的藏药材渣驯肝保护活性研究

    边巴坚参林莫迪强昊次仁...
    972-978页
    查看更多>>摘要：对来自不同产地的藏药材渣驯进行肝病治疗活性比较研究,在本研究中,首先评价了产自新疆维吾尔自治区阿勒泰地区哈巴河县、巴基斯坦吉尔吉特地区、西藏自治区山南市洛扎县、西藏自治区昌都市洛隆县、四川省甘孜藏族自治州九龙县等5个地区的藏药材渣驯对0.2％四氯化碳(CC14)诱导ICR小鼠急性肝损伤的保护作用.结果显示,5个不同产地来源的藏药材渣驯在CC14诱导的小鼠急性氧化性肝损伤模型中,均可显著降低肝损伤小鼠血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)水平;改善肝组织病理损伤;其中,新疆维吾尔自治区阿勒泰地区哈巴河县、巴基斯坦吉尔吉特地区、西藏自治区昌都市洛隆县三地来源的渣驯可显著降低肝组织丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量(P＜0.05),升高谷胱甘肽(glutathione,GSH)含量(P＜0.01),改善肝组织氧化应激.进而利用对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)诱导的HepG2细胞损伤模型,评价了产自不同产地渣驯药材的体外保肝活性,结果显示,不同产地来源的藏药材渣驯均能显著抑制APAP诱导的肝细胞损伤,提高肝细胞存活率.本研究表明,不同产地来源的渣驯均具有明确的体内外肝保护活性,其中,来源于西藏自治区昌都市洛隆县的渣驯药材肝保护活性相对略优.本实验所用动物及相关处置符合动物福利的要求,实验开展前经过中国医学科学院药物研究所实验动物管理和使用委员会的审查批准(批准号:00004024).

    藏医药渣驯药源产地肝损伤氧化应激

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    喹啉类HDAC8选择性抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

    周易邵文晴杨新颖侯旭奔...
    979-986页
    查看更多>>摘要：作为Ⅰ亚族组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)成员,HDAC8是重要的抗肿瘤靶点.本研究基于课题组前期构建的HDAC8药效团模型,以喹啉作为母核,设计并合成了 13个目标化合物,其中SDFZ-E2和SDFZ-E3具有较好的HDAC8抑制活性和亚型选择性;在细胞实验中,SDFZ-E2和SDFZ-E3表现出优于HDAC8选择性抑制剂PCI-34051的抗肿瘤细胞增殖活性;还通过分子对接和分子动力学模拟研究了 SDFZ-E2与HDAC8的结合模式.该项工作是以喹啉为母核发展HDAC8选择性抑制剂的一次探索,相关活性化合物可以作为先导化合物进行进一步的结构改造.

    喹啉衍生物组蛋白去乙酰化酶8抑制剂抗肿瘤活性药效团

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    2-芳基取代苯并硫代吡喃酮类化合物的设计、合成及其抗结核活性研究

    唐霞霞李文艺李鹏王彬...
    987-996页
    查看更多>>摘要：本研究基于前期获得的具有显著抗结核活性的苯并硫代吡喃酮骨架,设计合成了一系列2位芳基取代的苯并硫代吡喃酮类化合物,并对其进行抗结核活性及初步成药性评价.结果表明,大多数化合物对结核分枝杆菌H37Rv具有良好的抑制活性,其中化合物8g、8h、8q和9f的抗结核活性较强(MIC=0.2～0.4 μg·mL-1).另外,活性化合物无明显细胞毒性和心脏毒性风险,化合物8h和8q具有良好的肝微粒体代谢稳定性,对肝药酶CYP3A4/5和CYP2C9无明显抑制作用,适用于结核病治疗的联合用药方案.

    2-芳基取代苯并硫代吡喃酮设计合成抗结核活性初步成药性评价

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