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药学学报
药学学报

王晓良

月刊

0513-4870

yxxb@imm.ac.cn

010-63035012，63026192

100050

北京市先农坛街1号

药学学报/Journal Acta Pharmaceutica SinicaCSCD北大核心CSTPCD
查看更多>>本刊为药学综合性学术刊物，由中国药学会主办，中国医学科学院药物研究所承办。国内外公开发行。内容包括药理学、合成药物化学、天然药物化学、药物分析学、生药学、药剂学和抗生素等领域的研究论文、研究简报、述评、综述与学术动态等。1999年获首届国家期刊奖，2001年评为中国期刊方阵双高期刊，2002年为第2届国家期刊奖百名重点期刊。
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    NLRP3炎症小体抑制剂N14对小鼠痛风性关节炎的治疗作用

    姜晓琳郭凯贺玉伟陈怡铭...
    1229-1237页
    查看更多>>摘要：探讨Nod样受体蛋白3(Nod-like receptor protein 3，NLRP3)炎症小体抑制剂N14对尿酸钠(mono sodium urate，MSU)晶体诱导的痛风性关节炎(gouty arthritis，GA)小鼠的治疗作用。首先采用细胞计数试剂(cell counting kit-8，CCK-8)法检测N14对小鼠单核巨噬细胞J774A。1活力的影响;利用免疫印迹法(Western blot)检测N14 对细胞上清中成熟的白介素 1β(interleukin 1β，IL-1β)、胱天蛋白酶-1(cysteinyl aspartate specific proteinase-1，caspase-1)活化物caspase-1 p20及细胞裂解液中NLRP3、pro-caspase-1和pro-IL-1β表达的影响。通过MSU诱导的小鼠痛风性关节炎模型，检测痛风性关节炎小鼠的红、肿、热、痛反应;苏木素-伊红(hematoxylin-eosin，H&E)染色进行小鼠足部病理学检测;应用免疫印迹法检测小鼠足部组织中NLRP3、pro-caspase-1和pro-IL-1β的表达;并考察N14对小鼠血浆中谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase，AST)等含量的影响。本文中所有动物实验均获得青岛海洋生物医药研究院科学伦理委员会批准(批准号:E-MBWNL-2024-20)。实验结果显示，J774A。1细胞与高浓度的N14(100μmol·L-1)共孵育后未见明显细胞毒性，且有效阻止MSU诱导的NLRP3炎症小体的激活。在小鼠痛风性关节炎模型中，N14显著改善痛风性关节炎引起的红、肿、热、痛，下调小鼠足部组织中NLRP3炎症小体相关蛋白水平，同时对小鼠血浆中各项生化指标无显著影响，具有良好的耐受性。综上，N14通过抑制NLRP3炎症小体通路有效缓解小鼠痛风性关节炎，对相关疾病的预防和治疗都具有重要意义。

    4-((二甲基氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚-4-基)氨基甲酰基)苯磺酰胺痛风性关节炎尿酸钠结晶炎症因子NOD样受体蛋白3炎症小体白细胞介素-1β

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    当归肉苁蓉纤维复方的润肠通便药效及机制探索

    刘洋石雅丽吴燕萍罗祥...
    1238-1244页
    查看更多>>摘要：便秘是一种常见的疾病，给患者的生活造成很大影响，同时可能并发许多高危因素。本研究使用盐酸洛哌丁胺建立慢性便秘小鼠模型，给予当归肉苁蓉纤维(当归、肉苁蓉、小麦纤维和低聚木糖)复方高(3。6 g·kg1，30倍人用推荐剂量)、低(0。6 g·kg-1，5倍人用推荐剂量)剂量干预14天，通过观察粪便形态，测量含水率以及小肠运动实验考察复方通便的药效;通过酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测小鼠血清中胃肠激素胃动素(motilin，MTL)、胃泌素(gastrin，GAS)以及炎症因子白介素1β(interleukin-1β，IL-1β)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的水平;采用苏木精-伊红(hematoxylin-eosin，H&E)染色检测结肠组织病理损伤;采用免疫蛋白印迹实验(Western blot)和免疫组织化学实验检测结肠中水通道蛋白3(aquaporin 3，AQP3)和c-Kit的表达水平，初步探索相关机制。实验结果显示，给予当归肉苁蓉纤维复方干预后，小鼠粪便形态改善，含水率增加，小肠推进率提高，血清中胃肠激素水平显著升高，炎症因子水平显著降低，结肠病理损伤得到改善，结肠中水通道蛋白AQP3表达水平明显降低，c-Kit表达水平明显升高，结果显示一定量-效关系。说明该当归肉苁蓉纤维复方能够显著改善小鼠便秘，调节血清中炎症因子和胃肠激素水平，改善肠道损伤，且这一作用与调控肠道水通道蛋白AQP3和c-Kit表达有关。本实验获暨南大学动物实验伦理委员会批准。

    便秘润肠通便功能性食品结肠中药

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    红花逍遥片的化学成分谱鉴定及其干预经前期综合征"病-证-症-方"关联的功效内涵解析

    陈可点陈文佳刘雪婷林娜...
    1245-1260页
    查看更多>>摘要：鉴定红花逍遥片的化学成分谱，从"病-证-症-方"关联角度，探索该中成药品种治疗经前期综合征(premenstrual syndrome，PMS)肝郁气滞血瘀证的作用特点与生物学内涵。采用超高效液相色谱-四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱(UHPLC-Q Exactive Orbitrap HRMS)鉴定红花逍遥片的化学成分谱;依据组方原理将其划分为疏肝解郁组、活血调经组和益气健脾组，通过Pharmmapper数据库与中医药整合药理学研究平台(TCMIPv2。0)收集红花逍遥片各功效组所含中药的候选靶标信息;通过中医证候本体及多维定量关联计算平台(SoFDA)数据库、GeneCards、DisGeNET、MalaCards和己发表文献，收集PMS现代医学的临床症状、中医诊疗标准及其临床症状的相关基因集;依据基因间相互作用信息，建立"红花逍遥片候选靶标-PMS肝郁气滞血瘀证相关基因"互作网络，通过计算网络拓扑特征值，筛选核心网络靶标，并基于Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG)数据库开展功能挖掘，进一步探索红花逍遥片组方中各功效组在干预PMS中的优势药效环节，并加以动物实验验证。红花逍遥片中共鉴定获得109个化学成分，其中疏肝解郁组含20个化学成分，主要作用于神经系统、雌激素调节与"免疫-炎症"相关通路而发挥疏肝功效;活血调经组含77个化学成分，主要作用于血液循环系统、"免疫-炎症"与雌激素调节相关通路而发挥补血和气、养血柔肝的功效;益气健脾组含30个化学成分，通过调节"免疫-炎症"、消化系统与激素水平而发挥扶正益气、利水渗湿的功效。疾病靶组织生化指标检测结果表明，与溶剂对照组相比，PMS模型大鼠下丘脑组织中的5-HT与DA水平下降，子宫组织中E2、NO、VEGF、RLN水平下降，OT、PROG、IL-6、IL-1β、TNF-α、ET-1水平上升，红花逍遥片给药后能够缓解或逆转PMS大鼠的上述病理改变，表明红花逍遥片能够通过调节雌激素合成与分泌、干预神经递质合成与信号传导、矫正"免疫-炎症"失衡和调节消化系统功能，发挥其舒肝、理气、活血、健脾的综合功效，有助于改善PMS肝郁气滞血瘀证中机体"神经-内分泌-免疫"系统与血液循环紊乱，为明确红花逍遥片治疗PMS肝郁气滞血瘀证的优势药效环节和探索其作用机制提供参考。本实验获得中国中医科学院中药研究所动物伦理委员会批准(批准号:2023B248)。

    红花逍遥片经前期综合征"病-证-症-方"关联网络UHPLC-QExactiveOrbitrapHRMS肝郁气滞血瘀

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    五味子甲素调控FXR信号通路改善DSS诱导的小鼠急性溃疡性结肠炎

    蒋嘉瑞董跨金玉春杨心茹...
    1261-1270页
    查看更多>>摘要：炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)以慢性复发性肠道炎症为特征，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn's disease，CD)。IBD已成为全球性的医疗保健问题。临床上尚缺乏有效治疗药物。本研究聚焦于UC模型，旨在寻找新的治疗策略。前期研究发现，五味子甲素(schisandrin A，SchA)体外具有抗炎作用，并促进法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)的转录活性。FXR反向调控NF-κB的转录活性，在调节炎症反应中具有重要作用。因此，本研究主要探讨SchA对UC的保护作用及其通过FXR信号通路调控的机制。在RAW264。7细胞上评价SchA对炎症因子mRNA水平的影响。用双荧光素酶报告基因实验验证SchA与FXR靶向关系。动物实验遵循上海中医药大学动物伦理委员会规定(批准号:PZSHUTCM2304250005)。野生型或FXR敲除的C57BL/6小鼠自由饮用3％右旋葡聚糖硫酸钠(dextran sodium sulfate，DSS)7天诱导小鼠急性UC，并灌胃给药SchA连续7天。实验期间每日监测小鼠体重及粪便情况。采用RT-qPCR方法检测结肠组织炎症因子、FXR靶基因的mRNA水平。结果显示:体外SchA抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)诱导的炎症因子mRNA水平的增加。同时，SchA可以增加FXR的转录活性。在野生型小鼠中，SchA能明显改善急性UC小鼠的体重下降、结肠缩短、稀便和便血;SchA显著降低结肠组织中促炎因子基因的表达、增加FXR靶基因的表达。在FXR敲除小鼠中，SchA对小鼠急性UC的缓解作用消失。综上，SchA可通过FXR信号通路降低肠道炎症，缓解DSS诱导的小鼠急性UC，提示五味子木脂素类化合物可能是IBD药物开发的先导化合物。

    五味子甲素结肠炎葡聚糖硫酸钠法尼醇X受体抗炎

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    三七总皂苷溶液滴眼给药对大鼠非增殖性糖尿病视网膜病变的改善作用

    孙鑫王亚茹程雪梅陈泓谕...
    1271-1279页
    查看更多>>摘要：糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是一种累及眼睛的糖尿病并发症，会导致患者视力低下甚至失明。本文旨在研究三七总皂苷(Panax notoginseng saponins，PNS)溶液滴眼给药对链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)诱导的大鼠非增殖性糖尿病视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)的改善作用及其机制。实验方案经上海中医药大学实验动物福利与伦理委员会审查，符合实验动物福利与伦理相关规范(伦理号:PZSHUTCM 211115004)。通过对大鼠腹腔单次注射STZ诱导糖尿病模型，注射两个月后，分别按照20、40和80mg·kg-1的剂量双眼滴眼PNS溶液，每日2次，每次间隔6h，连续1个月。通过对大鼠眼球进行苏木精-伊红染色和免疫组化分析，观察视网膜的形态结构变化和小胶质细胞的活化情况;采用伊文思蓝染料渗漏实验，观察血-视网膜屏障(blood-retina barrier，BRB)的破坏情况;利用胰酶消化视网膜并进行染色，观察视网膜中无细胞毛细血管的数量;通过尾静脉注射异硫氰酸荧光素偶联刀豆蛋白A凝集素，观察视网膜中黏附的中性粒细胞数量;采用酶联免疫实验检测血清中炎症因子的表达;采用Western blot实验检测视网膜组织中相关蛋白的表达以及核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)的转录激活。结果发现，PNS溶液滴眼给药能够显著增加视网膜的厚度、减少无细胞毛细血管的数量以及上调紧密连接蛋白claudin-1和occludin的表达，从而缓解BRB的损伤。此外，PNS溶液滴眼给药也能够显著减少中性粒细胞的黏附和小胶质细胞的活化、降低血清中炎症因子的表达以及视网膜p65蛋白的核转移，有效抑制视网膜炎症的发生。以上结果表明，PNS溶液滴眼给药可以通过抑制NF-κB信号通路的激活，降低炎症的发生，从而发挥改善NPDR的作用。

    三七总皂苷滴眼给药非增殖性糖尿病视网膜病变血-视网膜屏障炎症因子核因子κB

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    CDK抑制剂夫拉平度抗冠状病毒作用机制研究

    王丽丹郭赛赛岑山
    1280-1285页
    查看更多>>摘要：冠状病毒属冠状病毒包含多种人类致病病毒，抗冠状病毒药物研发具有重要价值。开发靶向宿主细胞的抗病毒药物不仅有助于发展新的抗病毒策略，同时有利于解决病毒突变而带来的耐药性等问题。本课题组前期研究发现，细胞周期依赖性蛋白激酶(cell cycle-dependent protein kinases，CDKs)参与冠状病毒的复制，成为潜在的抗病毒靶点。本研究发现广谱CDK抑制剂夫拉平度显著抑制严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)RNA 依赖性 RNA 聚合酶(RNA dependent RNA polymerase，RdRp)活性。进一步研究表明，夫拉平度抑制SARS-CoV-2 RdRp的RNA合成效率。此外，夫拉平度能够有效抑制人类冠状病毒OC43(human coronavirus OC43，HCoV-OC43)的复制。本研究表明，CDK抑制剂夫拉平度可能是潜在的抗冠状病毒药物。

    夫拉平度CDK抑制剂冠状病毒抗病毒RNA依赖性RNA聚合酶

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    基于CRISPR/Cas9技术构建鲍曼不动杆菌lpxC缺失株及其表型研究

    孙宗倜张友文李海滨王秀坤...
    1286-1294页
    查看更多>>摘要：脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)是革兰阴性菌细胞膜外膜重要组成成分，与多数革兰阴性菌不同，鲍曼不动杆菌在LPS缺失后仍可存活并获得对多黏菌素的耐药性。有关LPS缺失鲍曼不动杆菌的研究多是针对多黏菌素诱导产生的LPS缺失株，背景复杂且不稳定。为深入研究LPS缺失介导的多黏菌素耐药鲍曼不动杆菌，本研究通过双质粒CRISPR/Cas9系统敲除鲍曼不动杆菌ATCC 19606的lpxC基因，构建稳定且背景清晰的LPS缺失株，并对缺失株的形态、生长速率、抗生素的敏感性、毒力、膜通透性和膜电势进行分析。动物实验经中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所实验动物管理与动物福利委员会批准(批准号:IMB-20240119D9)。结果显示，鲍曼不动杆菌ATCC 19606的lpxC基因被成功敲除，lpxC缺失后菌株失去外膜LPS，形态由杆状变为球状，细菌生长速率变慢，膜通透性升高，膜电势降低，对β-内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类、糖肽类抗生素的敏感性增强，并且体内毒力大幅下降。lpxC缺失引起鲍曼不动杆菌的膜稳态、适应性发生明显改变，了解LPS缺失介导的多黏菌素耐药鲍曼不动杆菌的特征变化有利于探究鲍曼不动杆菌耐药机制、寻找治疗新策略。

    鲍曼不动杆菌基因编辑CRISPR/Cas9系统lpxC基因多黏菌素耐药脂多糖

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    大黄酚改善缺血再灌注诱导的急性肾损伤的机制研究

    杨雪王燕青邓敏铁璐...
    1295-1305页
    查看更多>>摘要：肾脏缺血再灌注损伤(ischemic reperfusion injury，IRI)是导致急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的主要原因，预后不良且死亡率高。有报道提示大黄酚具有肾脏保护作用，但其对IRI的影响及机制尚不清楚。本研究旨在探索大黄酚对1RI诱导的AKI的影响及其作用机制。通过建立小鼠单侧肾脏IRI模型，观察肾脏组织病理变化，检测血清中肌酐、尿素氮水平及肾组织中细胞凋亡、线粒体自噬相关蛋白的表达;建立肾小管上皮细胞(human kidney-2，HK-2)缺氧复氧(hypoxia/reoxygenation，H/R)模型，测定其线粒体膜电位水平及活性氧含量;筛选大黄酚与AKI的相关作用靶点并进行功能富集分析，对核心靶点、关键通路进行验证。动物实验经北京大学实验动物伦理委员会批准(编号:LA2021503)。结果显示，与假手术组相比，IRI组小鼠血清肌酐、尿素氮水平升高，肾组织结构明显遭到破坏，肾损伤分子(KIM1)、凋亡相关蛋白(cleaved-caspase 3、caspase 3、cytochrome C)、线粒体自噬蛋白(PINK1)表达增加，而大黄酚可呈剂量依赖性地改善上述病理变化，并能够显著提高H/R条件下HK-2细胞线粒体膜电位，抑制活性氧产生;通过网络药理学分析发现HSP90AA1和PIK3R1为关键靶点，主要富集于磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide 3 kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)通路，验证发现大黄酚能够显著降低H/R条件下HK-2细胞HSP90AA1和PIK3R1 mRNA水平，并增加p-PI3K、P13K、p-Akt和Akt蛋白表达水平。综上，大黄酚可能通过靶向调节HSP90AA1、PIK3R1，并活化PI3K/Akt通路，减少细胞凋亡，调节线粒体自噬，提高线粒体膜电位，抑制活性氧产生，进而改善由IRI诱导的AKI，为急性肾损伤提供了潜在治疗方案。

    大黄酚急性肾损伤缺血再灌注损伤网络药理学线粒体

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    中药金属配合物超分子水凝胶的制备及其多重生物活性评价

    吴林颖皮雯敏林晓钰张瑶芝...
    1306-1312页
    查看更多>>摘要：本研究以中药活性成分甘草酸与锌离子形成金属配合物超分子水凝胶为例，探究不同浓度锌离子对金属配合物自组装的影响，并对形成的无载体超分子水凝胶的性质及组装机制进行表征;采用扫描电子显微镜和zeta电位表征了甘草酸-锌离子配合物水凝胶的微观形貌及稳定性，其微观形态为1 μm左右的类球形颗粒，且长期放置稳定性良好;采用流变仪检测其材料学性质，其具有优异的机械稳定性、可愈合性和可逆性;通过体外抑菌实验，发现甘草酸-锌离子配合物无载体超分子水凝胶相比甘草酸具有增强的抑菌效果;分别采用脂多糖和过氧化氢诱导RAW 264。7细胞损伤模型进行活性评价，发现该水凝胶同时具有抗炎和抗氧化的功效。以上研究结果表明，甘草酸-锌离子金属配合物水凝胶不仅具有良好的材料学性质，自身还具有良好的抗菌、抗炎、抗氧化多重生物活性，具有作为无载体多功能抗菌敷料的潜在临床研究价值，本研究为从天然中药活性成分中发现新型生物医疗材料提供参考。

    中药活性成分金属配合物超分子水凝胶

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    大观霉素磺酰化衍生物的合成及抗微生物活性研究

    李永清范莉王巍朱洪林...
    1313-1326页
    查看更多>>摘要：微孢子虫是一类威胁畜牧渔生产与人类健康的胞内寄生真核微生物，但目前尚无专用微孢子虫化学治疗药物。基于大观霉素的低毒性和磺酰胺的良好药学性质，作者设计了大观霉素的磺酰胺类衍生物;通过反应条件探索，以52％～74％的收率合成了 21个目标分子，并通过氢谱、碳谱、高分辨质谱等确证了分子结构;通过体外筛选，研究了目标分子的宿主细胞毒性和对脊椎动物微孢子虫代表-海伦脑炎微孢子虫的生物活性，发现各有4个目标分子能抑制或促进海伦脑炎微孢子虫增殖。本研究建立了大观霉素的磺酰胺类衍生物的合成方法，发现了对海伦脑炎微孢子虫有效的新型化合物，为大观霉素的进一步衍生及微孢子虫治疗药物的发现提供了新的思路。

    大观霉素磺酰氯磺酰胺海伦脑炎微孢子虫生物活性

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