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药学学报
药学学报

王晓良

月刊

0513-4870

yxxb@imm.ac.cn

010-63035012，63026192

100050

北京市先农坛街1号

药学学报/Journal Acta Pharmaceutica SinicaCSCD北大核心CSTPCD
查看更多>>本刊为药学综合性学术刊物，由中国药学会主办，中国医学科学院药物研究所承办。国内外公开发行。内容包括药理学、合成药物化学、天然药物化学、药物分析学、生药学、药剂学和抗生素等领域的研究论文、研究简报、述评、综述与学术动态等。1999年获首届国家期刊奖，2001年评为中国期刊方阵双高期刊，2002年为第2届国家期刊奖百名重点期刊。
正式出版
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    蟾蜍胆的化学成分及其生物合成研究进展

    阮丽君闫炳雄吴云秋姚彩云...
    1616-1626页
    查看更多>>摘要：蟾蜍是一种药用价值很高的经济动物，其耳后腺分泌物(蟾酥)、干燥皮(蟾皮)、胆汁(蟾胆)等部位皆可入药，是名贵的传统动物类中药材。目前，关于蟾酥和蟾皮的化学成分及药效活性已有较多报道，而对蟾胆化学成分的综述报道相对较少。本文综述了蟾蜍属(Bufo)胆汁的化学成分，特别关注了胆甾烷类和蟾毒内酯类成分，并报道了这些成分的生物合成途径及药理活性研究进展。综述发现蟾胆存在一类特异的不饱和⊿22或⊿a-C27/C28胆甾酸，这类成分可能是蟾毒内酯C-17位a-吡喃酮形成的重要中间体。此外，还发现蟾胆中存在丰富的3a-OH构型蟾毒内酯，与以往从蟾酥或蟾皮分离的3β-OH构型不一致，这类成分的低毒性可能与蟾蜍的自我防御或生理调节相关。本综述为蟾胆资源的开发和利用提供科学依据，对药物先导化合物的发现、蟾毒内酯生物合成途径的解析和蟾蜍生理学研究提供有用借鉴。

    蟾蜍属蟾胆胆甾烷蟾毒内酯生物合成

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    虫草素靶向HDAC7介导上皮细胞-间充质转化改善肺纤维化

    王小叶程明涵盛光丽吴悦...
    1627-1638页
    查看更多>>摘要：虫草素(cordycepin，Cpn)是来源于传统中药冬虫夏草的天然活性化合物，具有抗纤维化、抗氧化、抗炎作用，其对肺纤维化的作用和机制尚不明确。本研究以人肺上皮A549细胞为实验细胞系，采用转化生长因子β1(transforming growth factorβ1，TGF-β1)诱导细胞模型，利用CCK-8法、划痕实验及Transwell实验检测虫草素对细胞活力、迁移能力及侵袭能力的影响，通过分子对接和分子动力学模拟对组蛋白去乙酰化酶7(histone deacetylase 7，HDAC7)与波形蛋白(vimentin)的相互作用及虫草素与HDAC7的关联进行预测。采用博来霉素(bleomycin，BLM)构建小鼠肺纤维化模型，考察虫草素对小鼠肺组织病理变化的作用效果。利用免疫印迹法(Westernblot)、细胞转染实验、免疫共沉淀实验、免疫荧光实验、免疫组化及实时荧光定量PCR(real-time quantitative PCR，RT-qPCR)实验等研究其对肺纤维化的作用及其分子机制。动物福利和实验过程均遵循上海儿童医学中心实验动物伦理委员会的规定(批准号:SCMC-LAWEC-2022-017)。实验结果显示，虫草素在100 μmol·L-1浓度内对细胞无毒，可抑制A549细胞的迁移及侵袭;虫草素可显著减少胶原沉积，降低小鼠肺组织炎症和纤维化程度。在体内外模型中，虫草素显著逆转上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)及肺纤维化标志物Ⅰ型胶原αl(collagen type Ⅰ αl chain，collagen Ⅰ)、α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)、N-钙黏蛋白(N-cadherin)、vimentin 及E-钙黏蛋白(E-cadherin)及HDAC7的mRNA和蛋白表达;HDAC7敲低可抑制EMT及collagen Ⅰ的表达，且虫草素可靶向HDAC7抑制EMT及collagen Ⅰ的表达;vimentin与HDAC7存在相互作用，且分子对接实验发现虫草素与HDAC7存在相互关联。综上所述，虫草素可靶向HDAC7抑制EMT发挥抗肺纤维化作用，为开发抗肺纤维化药物提供新的思路与选择。

    虫草素肺纤维化组蛋白去乙酰化酶7A549细胞上皮细胞-间充质转化

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    苏木酮A调控JNK通路减轻大鼠肾脏缺血再灌注损伤

    金太伟高小宁宋文琳王妍妍...
    1639-1646页
    查看更多>>摘要：本研究旨在探讨苏木酮A(sappanone A，SA)调控大鼠肾脏缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury，IRI)的作用和机制。动物实验已获得苏州市吴江区儿童医院伦理委员会批准(批准号:2022010)。首先利用苏木精-伊红染色法(hematoxylin-eosin staining，H&E)观察大鼠肾组织形态学变化并进行肾损伤评分;提取血清检测肌酐(serum creatinine，SCr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和胱抑素 C(cystatin C，Cys C)的含量;通过TUNEL染色进一步分析苏木酮A对IRI引起的肾小管上皮细胞凋亡情况的影响;免疫印迹法(Western blot)检测肾组织中p-JNK/JNK、p-ERK/ERK、Bc12、Bax和cleaved-caspase 3的蛋白表达水平。最后，通过以上研究方法明确JNK激活剂茴香霉素(anisomycin，Ani)是否可以逆转苏木酮A对大鼠IRI的保护作用。结果显示，苏木酮A明显减轻IRI引起的肾小管损伤，减少血清中SCr、BUN和CysC的含量。TUNEL染色显示，苏木酮A明显减少IRI引起的肾小管上皮细胞凋亡。Western blot检测肾组织表明，苏木酮A明显促进凋亡抑制蛋白Bc12的表达，抑制凋亡促进蛋白Bax和cleaved-caspase 3的表达，进一步分析显示苏木酮A不影响ERK的磷酸化，而抑制JNK的磷酸化。最后，通过H&E染色、血清学检测、TUNEL染色和免疫印迹法证实JNK激活剂茴香霉素可以逆转苏木酮A对大鼠IRI的保护作用。上述研究结果表明，苏木酮A通过抑制JNK磷酸化减轻大鼠肾脏缺血再灌注损伤。

    苏木酮A肾脏缺血再灌注损伤p-JNK/JNKp-ERK/ERK茴香霉素

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    丹参中甘西鼠尾新酮A通过干扰LPS与TLR4/MD2的结合发挥抗炎作用

    王鸿颖何贤芳刘瑞秀易琼...
    1647-1655页
    查看更多>>摘要：研究丹参中是否存在能与Toll样受体4/髓样分化蛋白2(Toll like receptor 4/myeloid differentiation protein 2，TLR4/MD2)结合发挥抗炎活性的化合物。本文以TLR4/MD2为靶蛋白虚拟筛选了丹参已报道的化学成分，并检测了筛选出的甘西鼠尾新酮A(neoprzewaquinone A，Neo A)对脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)与细胞膜上受体结合的影响、与蛋白的亲和力作用、对LPS介导细胞中TLR4与MD2二聚化的影响、对LPS所致细胞核转录因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)p65蛋白磷酸化及细胞炎性因子分泌的影响。研究结果表明，丹参中Neo A与TLR4/MD2虚拟结合能最高，为-12。8kcal·mol-1;NeoA可极显著抑制LPS与细胞膜上的受体结合(P＜0。01)，且Neo A能与rhTLR4/MD2、rhTLR4、rhMD2 结合，亲和力分别为 267、534、228 nmol·L-1;Neo A 与 TLR4/MD2的氨基酸残基TYR131、PHE121等位点可能存在烷基及π-烷基疏水作用;Neo A能极显著抑制LPS介导细胞中TLR4与MD2的二聚化(P＜0。01)，显著抑制NF-κBp65蛋白的磷酸化水平(P＜0。05);Neo A能显著或极显著抑制LPS所致细胞一氧化氮(nitric oxide，NO)、肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor-a，TNF-a)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1 β)的分泌(P＜0。05，P＜0。01)。综上，Neo A 可通过与 TLR4/MD2 结合干扰 LPS 与TLR4/MD2结合发挥抗炎作用，可能是一种TLR4/MD2抑制剂，可用于TLR4/MD2为靶点的炎症相关疾病治疗。

    丹参甘西鼠尾新酮A脂多糖Toll样受体4/髓样分化蛋白2抗炎

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    新型PARP1/2抑制剂YHP-836与替莫唑胺联用的抗脑胶质瘤研究

    邓佳玲杜婷婷周洁徐柏玲...
    1656-1663页
    查看更多>>摘要：本文研究和评价一种新型多聚(ADP-核糖)聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]-1和PARP2抑制剂YHP-836与替莫唑胺(temozolomide，TMZ)联用的抗脑胶质瘤(glioblastoma，GBM)作用。体外采用MTT、蛋白免疫印迹法、流式细胞术，测定化合物单用和与TMZ联用对多株脑胶质瘤细胞的细胞杀伤活性和DNA损伤修复标志物磷酸化组蛋白H2AX(histone H2AX phosphorylation，γH2AX)水平以及细胞周期的影响。通过脑胶质瘤异体移植模型和原位移植瘤模型，评价YHP-836与TMZ联用的体内药效。动物实验按照中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所实验动物伦理委员会操作规范严格执行(00009138)。结果显示，YHP-836与TMZ联用增加了对人脑胶质瘤细胞的细胞杀伤活性和γH2AX的表达水平，使细胞周期阻滞在S期。体内动物模型结果表明，单独使用YHP-836对U251/TMZ肿瘤的治疗作用较差，而在与TMZ联用时，发现其能显著增加TMZ的抗肿瘤作用，且未显著增加化疗药物毒性。综上所述，新型PARP1/2抑制剂YHP-836可以增敏化疗药物TMZ的作用，并为下一步研究其作用机制奠定了基础。提示PARP1/2抑制剂YHP-836可能成为TMZ耐药患者联合TMZ治疗的候选药物之一。

    替莫唑胺PARP抑制剂脑胶质瘤多聚(ADP-核糖)聚合酶药物联用

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    迷迭香酸活化NRF2负调控ROS/TXNIP/NLRP3信号通路改善急性肝损伤

    周俊福代鑫燕李慧王玉娟...
    1664-1673页
    查看更多>>摘要：急性肝损伤(acute liver injury，ALI)是临床上常见的重症疾病之一，氧化还原失衡和炎症风暴为主要特点，治疗不及时极易引起肝功能衰竭甚至死亡。迷迭香酸(rosmarinic acid，RA)己被证明具有抗炎抗氧化的活性，但是如何通过抗氧化及抑制炎症反应发挥对ALI的保护作用尚不清楚。因此，本研究通过体内外实验探究RA对ALI的治疗作用和分子机制。在小鼠ALI模型上，研究RA对肝功能和炎性指标水平的影响;HE观察肝脏病理变化;荧光法检测RA对肝脏活性氧(reactive oxygen species，ROS)的影响;免疫组化法检测肝组织F4/80水平;Western blot测定肝脏组织硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein，TXNIP)、NOD-like受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)炎症小体和半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-1(cysteinyl aspartate specific proteinase-1，CASPASE-1)蛋白的水平。动物福利和实验过程均遵循西南民族大学动物伦理委员会的规定。在H2O2诱导的HepG2细胞氧化性损伤模型上，CCK-8法分析RA对细胞活力的影响;试剂盒检测白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和乳酸脱氢酶(lactatede hydrogenase，LDH)释放量;荧光探针DCFH-DA检测ROS水平;实时荧光定量 PCR(quantitative real-time PCR，qPCR)法检测 Txnip、Nlrp3、Caspase 1 和 Il1β mRNA 表达水平;Western blot法测定细胞核因子E2相关因子 2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2，NRF2)、TXNIP、NLRP3 和 CASPASE-1蛋白的水平。实验结果显示，与模型组比较，RA组小鼠肝肿胀程度明显减轻，组织损伤缓解，肝功能指标和ROS水平显著下降，TXNIP、NLRP3、CASPASE-1蛋白水平均显著降低，F4/80和IL-lβ水平明显下降。在细胞水平上，RA能显著降低H2O2诱导的IL-1β、LDH和ROS水平，同时降低了 Txnip、Caspase 1、Il1βmRNA表达水平，以及TXNIP、NLRP3、CASPASE-1蛋白水平，但NRF2蛋白表达水平明显上升，而NRF2抑制剂ML385逆转了 RA对NRF2、TXNIP、NLRP3、CASPASE-1蛋白表达的作用。结果表明，RA可能通过促进NRF2核转移抑制ROS生成，进而减少TXNIP激活NLRP3炎症小体，减少细胞死亡和炎症反应从而发挥对肝损伤的缓解作用。

    急性肝损伤细胞核因子E2相关因子2硫氧还蛋白相互作用蛋白NOD-like受体蛋白3氧化应激

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    分枝杆菌感染巨噬细胞中miRNA表达谱及其功能

    贾平平张义彭世泽赵倩倩...
    1674-1679页
    查看更多>>摘要：结核分枝杆菌与宿主细胞的相互作用及对宿主的某些信号通路调节与其在巨噬细胞内保持潜伏有关。microRNAs(miRNAs)可以调控基因表达，调节机体的许多生物功能，在细菌感染中发挥调节作用。但是，宿主的miRNA是否也参与结核分枝杆菌感染尚未深入研究。本研究将致病性结核分枝杆菌H37Rv和低毒株H37Ra感染巨噬细胞，通过鉴定感染后宿主细胞中miRNA的表达谱，发现在强致病性H37Rv株(Rv)、H37Rv灭活株(Rv-)和低致病H37Ra(Ra)株分别感染人巨噬细胞THP-1中有17种miRNA的表达水平发生显著性变化(P＜0。05)，表明宿主miRNA可能参与结核分枝杆菌-宿主的相互作用。同时，发现了 10种miRNA在致病性和非致病性结核分枝杆菌感染的细胞中存在显著差异，提示宿主miRNA可能在结核分枝杆菌的致病性和细胞内生存中发挥重要作用。进一步研究发现，miR-449a、miR-502-5p和miR-708在海分枝杆菌感染的细胞中下调，过表达这3种miRNA后的细胞对海分枝杆菌的生长具有明显抑制作用，表明miRNA在宿主与分枝杆菌的相互作用中发挥重要作用。本研究为结核分枝杆菌致病性机制及治疗结核病方法提供新思路。

    结核分枝杆菌感染宿主miRNA胞内生存调控

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    一种新型肝郁化火型抑郁症动物模型的建立及评价方法

    苏丹李健朱根华杨明...
    1680-1690页
    查看更多>>摘要：通过一种复合诱导方法，结合神经行为学、宏观表征以及客观病理评价指标，构建并确证小鼠肝郁化火证抑郁模型。采用睡眠剥夺结合光照和隔天给粮刺激的方法进行构建，并从表观效度、结构效度和预测效度3个层次展开评估，再经由方剂反证所建立的肝郁化火型抑郁模型。表观效度中，与空白组相比，模型小鼠神经行为学表现为典型的抑郁样症状;一般状态观察显示模型组小鼠毛发乱而无光泽，且反应迟钝易激惹，饮水量大幅增加;小鼠睡眠时相检测中，模型小鼠睡眠觉醒期所占时间比显著上升，非快速眼动睡眠期和快速眼动睡眠期所占时间比显著下降;颈内动脉平均血流速度、血流量、舌、尿液、爪色r值等生理性指标变化有显著性差异;结构效度显示，与空白组相比，模型小鼠海马中五羟色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸显著下降，乙酰胆碱、色氨酸、谷氨酸水平显著上升，给予丹栀逍遥散治疗后，以上神经递质皆有不同程度回调。预测效度中，治疗药物帕罗西汀可有效改善模型小鼠的抑郁样行为;肝郁化火经典方丹栀逍遥散可不同程度回调抑郁及相关证候各项指标。本研究建立了一种新型肝郁化火型抑郁动物模型，扩充了中医证候抑郁模型的种类，为今后中医药防治抑郁症的科学内涵研究、药效评价以及药物筛选提供了更多选择。动物实验获得江西中医药大学动物伦理实验委员会的批准和监督(伦理编号:20230313040)。

    抑郁症动物模型肝郁化火丹栀逍遥散病症结合

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    姜黄挥发油的舒张血管活性及机制研究

    李泊雨陈金凤崔婷彭成...
    1691-1697页
    查看更多>>摘要：姜黄挥发油采用水蒸气蒸馏法从姜黄中提取得到。本文探讨了姜黄挥发油的舒张血管活性及机制。首先采用离体大鼠胸主动脉环实验发现姜黄挥发油具有舒张血管活性;通过去除血管环内皮和预孵育内皮型一氧化氮合酶(eNOS)抑制剂，发现姜黄挥发油的舒张血管活性具有内皮依赖性，且与eNOS有关;采用人脐静脉内皮细胞(HUVECs)模型，发现姜黄挥发油能够促进HUVECs中一氧化氮(NO)的生成，进一步说明了姜黄油的舒张血管作用与eNOS有关;最后免疫印迹实验结果表明姜黄挥发油能够上调磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B(Akt)、eNOS的磷酸化水平。综上所述，姜黄挥发油具有舒张血管活性，且其机制与激活内皮PI3K/Akt/eNOS通路有关。本文中所有动物实验均获得成都中医药大学实验动物伦理委员会批准(批准号:2020-04)。

    姜黄挥发油舒张血管内皮依赖性PI3K/Akt/eNOS通路

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    基于胰岛素抵抗小鼠模型研究消渴方及其等效成分群的作用机制

    张建马文娟董琳捷龙江兰...
    1698-1705页
    查看更多>>摘要：消渴方(Xiaoke formula，XKF)是治疗消渴症的经典名方，具有改善胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)作用，但其等效成分群(bioactive equivalent combinatorial components，BECC)目前尚不清楚。本研究基于团队前期研究基础，以小檗碱、黄芪甲苷、绿原酸作为消渴方BECC组成候选成分，探讨其药效和生物机制。采用高脂饮食诱导IR小鼠模型，检测消渴方及消渴方BECC给药后小鼠血糖、胰岛素敏感性、血脂代谢、免疫炎症因子等指标，采用病理切片染色检测组织病理改变，利用网络药理学预测消渴方及其BECC潜在作用靶点与信号通路，并用Western blot对网络药理学结果进行验证。动物福利和实验过程均遵循北京迈德康纳生物技术有限公司实验动物伦理委员会的规定(MDKN-2023-019)。结果显示，由小檗碱、黄芪甲苷、绿原酸按消渴方原方配比组成的消渴方BECC，在改善IR小鼠的血糖、胰岛素敏感性、组织病理损伤、血脂紊乱、免疫炎症等方面与消渴方作用相当;网络药理学和Western blot结果表明，消渴方及其BECC可能是通过促进肝脏磷脂酰肌醇3-激酶活化(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)磷酸化，抑制肝脏糖异生关键限速酶葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1(PCK1)表达，最终实现改善IR。综上，小檗碱、黄芪甲苷、绿原酸可作为消渴方改善IR的潜在等效成分群，其通过调节脂质代谢、免疫炎症，促进IR小鼠肝脏PI3K/AKT通路信号传递，进而抑制肝脏糖异生途径，调节葡萄糖稳态改善IR。

    消渴方等效成分群胰岛素抵抗PI3K/AKT信号通路糖异生

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